Yazı Boyutunu Değiştirebilirsiniz
Polikistik Over Sendromu Tanısında Anti-Müllerian Hormon
Polikistik Over Sendromu (PKOS), gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanıda zorluklara yol açmaktadır. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır. Anti-Müllerian Hormon (AMH) ölçümü, özellikle PKOS tanı ve şiddetinin belirlenmesinde yol gösterir. Özellikle Polikistik over morfolojisini (PKOM) tanımlamak için sensitif ve spesifik bir parametredir. Yapılan çalışmalar, AMH seviyesinin, PKOS tanısı için objektif bir kriter olabileceğini göstermektedir.
Polikistik Over Sendromu
Polikistik Over Sendromu, ilk kez 1935 yılında Stein ve Leventhal tarafından, yedi hastadan oluşan bir seride polikistik görünümlü overler ve amenore ile birlikte rapor edilmiştir. Aradan geçen yıllarda önemli gelişmeler kaydedilmiş olmakla birlikte halen sendromun etyopatogenezi ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar devam etmektedir (1).
Kronik anovulatuar infertilitenin en sık rastlanan sebebi olan PKOS; multisistemik, reprodüktif ve metabolik bir sendrom olarak tip 2 diyabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometrial karsinoma gibi uzun dönem riskleri taşıması nedeniyle günümüzde bir halk sağlığı problemi olarak da ön plana çıkmaktadır. PKOS’ lu kadınlarda gestasyonel diabet, gebeliğin indüklediği hipertansiyon, preeklamsi, komplike doğum ve erken doğum sıklığı da yüksektir (1, 2, 6, 7).
PKOS, klinik olarak hiperandrojenizm bulgularına yol açan bir ovaryal disfonksiyondur. Klinikte, en sık görülen hiperandrojenizm nedeni olan PKOS, gerçekte metabolik bozukluğun overlerdeki yansıması olup, reprodüktif çağdaki kadınlarda heterojen özellikte hiperandrojenizm ve sıklıkla oligo-anovulasyon gibi ovaryal disfonksiyona neden olan ve farklı fenotiplerle ortaya çıkan bir endokrin patolojidir (2, 4).
Günümüzde kabul görmüş ve kullanılan tanı kriterleri, NIH (National Institutes of Health) (1990), Rotterdam (2003) ve AES (Androgen Excess Society) (2006) kriterleridir. Bu tanı kriterlerinin ortak özelliği, ağırlıklı olarak, klinik ve ultrasonografik bulgulara dayanmasıdır. Bu bulgular, hiperandrojenizm (HA), oligo ve/veya anovülasyon (OA) ve polikistik over morfolojisidir (PKOM). Tanı koymak için 2 kriter yeterli olmasına karşın, AES kriterlerinden HA zorunludur (2, 3, 4). NIH’ de ise PKOM’ne bakılmaz.
Tablo 1 NIH, ROTTERDAM ve AES’e göre tanı kriterleri (4)
PKOS tanısında, tüm tanı kriterlerinde non-klasik adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümörler, androjen etkili ilaç kullanımı, Cushing sendromu, ağır insulin resistansının varlığı, tiroid disfonksiyonu ve hiperprolaktinemi gibi androjen fazlalığına neden olan hastalıkların dışlanması gerekmektedir (2, 3, 4).
Genelde PKOS tanısında kullanılan bu subjektif kriterlerden başka genel kabul görmüş objektif bir belirteç bulunmamaktadır. Yukarıda açıklandığı gibi genellikle tanı, klinik ve ultrasonografik bulgulara dayanmaktadır. Subjektif olan bu kriterlerden dolayı da PKOS prevalansı %2,2 ile %26 arasında değişiklik göstermektedir (4, 9).
Uzun dönemde yol açtığı sağlık problemleri nedeniyle kısa zamanda tanı koymaya yardımcı güvenilir objektif parametrelere gereksinim olduğu aşikardır. Bu amaçla yapılan çalışmalarda son yıllarda ön plana çıkan parametre AMH’dur. İnfertilitede over rezervinin değerlendirilmesindeki rolünün yanısıra pek çok fenotipi bulunan PKOS olgularında da tanıda kullanabileceği yönünde umut veren çalışmalar yayınlanmıştır (2-13) ve yayınlanmaya devam etmektedir.
Anti-Müllerian Hormon (AMH)
AMH, transforming growth factor familyasından bir glikoprotein olup, Müllerian inhibiting substance (MIS) olarak da isimlendirilir (5, 10).
AMH, erkekte testiste Sertoli hücrelerinde, kadınlarda ise overin granuloza hücrelerinde sentez edilir (5, 6). İlk olarak Sertoli hücrelerinin spesifik proteini olarak ve cinsiyet farklılaşmasında önemli rolü nedeni ile tanımlanmıştır. Fetal testisin Sertoli hücreleri tarafından 8. gebelik haftasından puberteye kadar yüksek düzeyde salgılanan bu glikoproteinin, Müller kanalının gelişimini engellediği vurgulanmıştır. AMH yokluğunda, yani fetal testis olmaması halinde ise Müller kanalı gelişerek, tuba
uterinalar, uterus ve vajina’nın üst kısmı oluşur. Bu nedenle, AMH genital organların gelişiminde önemli bir role sahiptir. Kız çocuklarında, AMH sekresyonu 36. gebelik haftasından başlayarak, menopoza kadar devam eder. Doğum sırasında çok düşüktür, ilk 2-4 yıl içinde minimal bir artış gösterir. Genellikle püberteye kadar salgılanmadığını ifade etmek yanlış olmaz. Yaşam boyunca, kadınlarda AMH düzeyi erkeklerden daha azdır (4, 6, 7, 10). Ooferektomi sonrasında ise 3-5 gün gibi kısa zamanda ölçülemeyecek düzeylere iner (10).
AMH, çapı 6-8 mm.ye kadar olan primer, preantral ve antral foliküllerden salgılanır. Sentezi folikülün granüloza hücrelerinde yapılır. Folikül büyüdükçe AMH sekresyonu azalır, 8 mm den büyük foliküllerden salgılanması çok azdır, 8-10 mm den büyük foliküllerden salgılanmaması dominant folikül seleksiyonu için gereklidir (4).
AMH, foliküler gelişime inhibe edici yönde etki eder. Bu etkisini hem recruitment döneminin başlangıcında ve hem de antral foliküllerin FSH’a karşı sensitivitelerini azaltarak foliküler seleksiyonda rol oynar (şekil-1). Böylece aşırı foliküler recruitmentı ve foliküler gelişimi engelleyerek, folikülogenezde fizyolojik sınırları belirleyici rolü vardır. AMH yokluğunda ise recruitment hızı artarak, primordial folikül rezervinin hızla tükenmesi söz konusu olabilir (4).
ŞEKİL 1 AMH sekresyonu ve etkisi. Primer ve küçük antral foliküllerden salgılanır, folikül büyüdükçe, sekresyonu azalır. AMH, recruitment başlangıcında ve FSH’ın foliküler gelişimi engelleyici yönde etkilidir (4).
AMH-PKOS İlişkisi
PKOS, gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanısal zorluk göstermektedir. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır.
Öncelikle over reservinin belirlenmesinde kullanılan AMH ölçümlerinin, hiperandrojenizm olgularında normalden daha yüksek olması dikkat çekmiş olup, PKOS tanısında, AMH ölçümlerinin yeri olabileceği düşüncesine yol açmıştır (2, 7, 11).
Literatürde, tüm çalışmalarda, PKOS olgularındaki AMH değeri, kontrol grubuna göre 2-3 kat yüksek olarak bulunmuştur (2-14) (şekil.2). PKOS olgularında ortalama AMH serum değerleri 5.0-8.5 ng/mL arasında değişmektedir (4, 10).
Antral folikül sayısı ile, serum androjen düzeyinin paralel olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde antral folikül sayısı ile, küçük over foliküllerinin belirteci olan AMH arasında da benzer ilişki gösterilmiştir (2, 5, 11, 14).
AMH, folikülogenezde inhibitör rol oynamaktadır, bu da PKOS’da anovülasyon nedenini açıklayabilir. PKOS’da AMH yüksekliğinin anahtarı da budur (13).
AMH değeri arttıkça, PKOS tanısal değeri de artış göstermektedir (7,11). Özellikle LH/FSH oranlarının normal olduğu PKOS olgularında, AMH’nın daha belirleyici olması tanısal değerini artırmaktadır (şekil.3). PKOS’lu kadınlarda
LH artışının olması ve bunun AMH seviyesi ile paralellik göstermesi doğaldır. Ancak AMH düzeyi, LH dan farklı olarak, direkt olarak artmış antral folikül sayısının göstergesi olup, PKOS’da tanısal değer taşımaktadır (9).
PKOS tanı kriterlerinden olan over morfolojisinin USG ile değerlendirilmesinin standardize edilmesi güçtür (2, 9). USG sonuçlarının yorumlanması subjektif nitelikte olup gözlemciler arası değişkenlik gösterebilmektedir. Hedef kitlenin büyük çoğunluğu gençler ve üreme çağındaki kadınlar olup, onlar da bekaret ya da obezite nedenleri ile transvajinal ultrasonografi değerlendirmesi için uygun olmayabilirler. Bundan başka, PKOS’ un farklı fenotipleri, tanıyı daha da zorlaştırmaktadır. AMH seviyesi,
PKOS ve PKOM tanısı için foliküler fazdaki USG ihtiyacını azaltabilir. Diğer taraftan AMH testinin, menstruasyonun herhangi bir gününde ölçülebilmesi ve stabil olması da bir diğer avantajdır (3, 9).
Bir çok çalışmada PKOM ve AMH düzeyi arasında korelasyon tespit edilmiştir (7, 8, 12).
PKOS’da AMH fazlalığının, sadece antral folikül sayısının artışından değil, granuloza hücrelerindeki AMH sekresyonunun artışından da kaynaklandığı gösterilmiştir. Farklı çalışmalarda PKOS’lu kadınlardaki granuloza hücrelerinin sekresyon artışının folliküler sıvıda normale oranla 18-75 kat daha yüksek olduğu gösterilmişir (4, 5, 6, 10).
ŞEKİL 2 PKOS ve kontrol olgularında ortalama AMH
değerleri. PKOS’lu hastalarda ortalama AMH değeri
7,34 ng/ml bulunmuş olup, bu değer PKOS olmayanlarda
2,24 ng/ml olarak bulunmuştur (9).
ŞEKİL 3 AMH persantil değerlerine göre PKOS tanı oranları. Bu grafikte özellikle, LH Ve LH/FSH oranı gibi genellikle
kullanılan değerler normal sınırlarda iken AMH’nun artmış olması dikkat çekicidir. (9)
PKOS’lu hastaların gerek serum ve gerekse foliküler sıvılarındaki artmış AMH düzeyinin anovulasyon etyolojisinde rolü olduğu sanılmaktadır. Bu olgularda immature oosit sayısının artışı söz konusudur (4). Diğer yandan, PKOS’da AMH artışının, folikülogenezin aksaması sonucunda pre-antral ve küçük antral folikül sayısındaki artışın sonucu da olabileceği vurgulanmıştır (10).
AMH’ın PKOS tanısı yanında, PKOS şiddetini belirleme çalışmaları da sürmektedir. Şahmay ve arkadaşlarının 2013’te, 251 hastada 4 temel PKOS fenotipinde çeşitli parametreleri karşılaştırmışlardır ve PKOS şiddeti ile AMH değerinin paralel bir seyir izlediğini tespit etmişlerdir. Buna göre, en yüksek AMH değeri, PKOM+OA+HA olgularda, bu üç kriterden ikisininin bulunduğu olgularda ise daha düşük AMH düzeyi saptamışlardır (7). Bu ve buna benzer çalışmalarda, serum AMH seviyesinin, PKOS’da semptomların ağırlığı ile de paralellik gösterebileceği ileri sürülmüştür (tablo-3) (7, 13, 15).
Folikül sayısı yerine AMH ölçümlerinin, PKOM tanısına yeterli olabileceği vurgulanmaktadır. Bir başka ifadeyle USG yerine AMH ölçümünün kullanılabileceği konusunda pek çok çalışma vardır. Pek çok güncel çalışmada PKOM yerine AMH kullanılabileceği gösterilmiştir (tablo-4) (2, 4).
Bir çok çalışmada PKOS tanısında AMH düzeyi için, sınır değer belirlenmeye çalışılmıştır. Tüm çalışmalarda PKOS’ta artmış AMH seviyeleri bildirilmesine rağmen sınır değerlerindeki tutarsızlığın, hasta sayısı, örnek seçim kriterleri, ırksal özellikler ve PKOS fenotiplerindeki farklılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir (9).
Ancak, son yıllarda PKOS tanısında yapılan benzer çalışmalarda AMH ölçümlerinin hem sensitivite, spesifisite değerleri, hem de sınır değerleri birbirlerine oldukça yakın bulunmuştur.
Dewailly ve arkadaşları, 2011’de 240 hasta da yaptıkları çalışmada, sınır değerini 5ng/mL saptamışlardır (sensitivite: %92 – spesifite: %97) (2).
Şahmay ve arkadaşları, 2013’de 570 ve 606 hasta içeren farklı iki çalışmaların sırasıyla, AMH sınır değerini 3.8 ng/ml ve 3,94 ng/ml olarak saptamışlardır. Klasik 3 tanı kriterine göre tanı konmuş olgularda AMH değerini kullanarak yeniden değerlendirdiklerinde tanısal gücün önemli ölçüde arttığını da tespit etmişlerdir (tablo-5) (9,12,15). Bir diğer ifade ile, tek başına AMH değeri yerine, AMH ile birlikte OA ve/veya HA kriterleri kullanıldığında PKOS tanısal gücü çok artmaktadır.
Sonuç olarak; PKOS, gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanıda zorluklara yol açmaktadır. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır. AMH ölçümü, PKOS ve PKOM tanısı için foliküler fazdaki ultrasonogarfi ihtiyacını azaltır. Ultrasonografi ile folikül sayısını tespit etmenin dezavantajları da göz önüne alındığında, PKOM ve PKOS’u tanımlamak için AMH sensitif ve spesifik değeri yüksek, bir parametredir. OA ve/veya hiperandrojenizm HA ile kombine edildiğinde tanısal gücü çok artar. Ayrıca klasik bulgular göstermeyen, düşük LH ve LH/FSH oranı olan hastalarda tanıda çok yol göstericidir. PKOS tanı ve şiddetinin belirlenmesinde yol gösterir. AMH seviyesi, PKOS tanısı için objektif bir kriter olabilir. Özellikle PKOS tanısında tereddüt edilen olgularda, infertilite tedavisinde over hiperstimülasyon sendromu gelişim riskinden korunmak için de AMH tek, güvenilir ve çok yol gösterici bir parametredir.
KAYNAKLAR
1. Demir M. Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2):79-85.
2. Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, Robin G, Leroy M, Pigny P, Duhamel A, Catteau-Jonard S. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum Reprod. 2011;26: 3123-3129.
3. Eilertsen T, Vanky E, Carlsen S. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? Hum. Reprod. (2012) 27 (8): 2494-2502.
4. Şahmay S. Polikistik over Sendromu ve Anti Müllerian Hormon. 2015>
5. Pellatt L, Hanna L, Brincat M, Galea R, Brain H, Whitehead S, Mason H. Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:240–245.
6. Pişkinpaşa Serhan. Yıldız Bülent O. Polikistik Over Sendromu.Hacettepe Tıp Dergisi 2005; 36: 168-174
7. Şahmay S. Atakul N, Oncul M, Tuten A, Aydogan B. Serum anti-Mullerian hormone levels in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome. 2013; 170(1) : 157-161.
8. Homburg R, ray A, Bhide P, Gudi A, Shah A, Timms P, Grayson K. The relationship of serum anti-mullerian hormone with polycystic ovarian morfology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2013;28(4): 1077-1083.
9. Sahmay S, Atakul N, Aydogan B, Aydin Y, Imamoglu M, Seyisoglu H. Elevated serum levels of anti-Müllerian hormone can be introduced as a new diagnostic marker for polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(12):1369-74.
10. La Marca A, Broekmans F.J, Volpe A , Fauser B.C, Macklon N.S. Anti-Müllerian hormone (AMH): what do we still need to know? Human Reproduction, 24:2264, 2009
11. Yi-Hui Lin. Yi-Hui Lin, Wan-Chun Chiu, Chien-Hua Wu, Chii-Ruey Tzeng, Chun-Sen Hsu, Ming-I Hsu, Antimullerian hormone and polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility.2011;96(1):230-235
12. Sahmay S. Aydin Y. Oncul M Senturk L. Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome: AMH in combination with clinical symptoms: J Assist Reprod Genet DOI 10.1007/s10815-013-0149-0
13. Pellatt L, Rice S, Mason HD.:. Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction. 139;825, 2010
14. Sahmay S, Demirayak G, Guralp O, Ocal P, Senturk LM, Oral E, Irez T. Serum anti-müllerian hormone, follicle stimulating hormone and antral follicle count measurement cannot predict pregnancy rates in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 29:589-95,2012014
15. Sahmay S, Aydın Y, Atakul N, Aydogan B, Kaleli S. Relation of antimullerian hormone with the clinical signs of hyperandrogenism and polycystic ovary morphology:Gynecol Endocrinol, 2014; 30(2): 130–134
14 Mart Tıp Bayramı Kutlu Olsun – 2016
/in HaberlerBiruni Laboratuvarı 0850 241 77 88
Dünya Kadınlar Günü – 2016
/in HaberlerBiruni Laboratuvarı olarak tüm kadınların dünya kadınlar gününü kutlarız.
Biruni Laboratuvarı 0850 241 77 88
Kemerburgaz Şubemiz Yeni Adresinde
/in HaberlerKemerburgaz Şubemiz yeni adresinde hizmetinizde.
İstanbul Caddesi Koton Mağazası Üstü Göktürk (212) 322 68 22
İl Sağlık Müdürlüğü Teşekkür Belgesi
/in Haberlerİstanbul İl Sağlık Müdürlüğü tarafından 2015 yılı içerisinde yapılmış olan şube denetimlerimizin eksiksiz ve başarılı bir şekilde tamamlanmış olması nedeni ile 16.02.16 tarihinde İl Sağlık Müdür Yardımcısı Op. Dr. Attila Yıldırım ve Özel Teşhis ve Tedavi Merkezleri Şube Müdürü Nergis Gedik Yılmaz tarafından Biruni Laboratuvarına Teşekkür Belgesi verildi. Başarılı çalışmalarımızın takdiri niteliğindeki bu teşekkür belgesini almış olmaktan gurur duyuyoruz.
PROKALSİTONİN
/in BİLİMSEL BÜLTENLERİçindekiler
Yazı Boyutunu Değiştirebilirsiniz
Prokalsitonin (PCT) klinik açıdan bakteriyel enfeksiyonlar ve sepsis tanısı için yenilikçi ve son derece özel bir belirteçtir. Prokalsitonin (PCT) doğru zamanda etkili bir tedaviyi yönlendirip, gereksiz zaman kaybını önleyerek erken tanı konulmasında yardımcı olur.
PROKALSİTONİN: BAKTERİYEL ENFEKSİYONLAR VE SEPSİS TANISINDA ÖNEMLİ BİR PARAMETRE
Prokalsitonin (PCT), 116 aminoasitten oluşan 13 kD molekül ağırlığında, tiroid bezinde üretilen kalsitoninin prekürsörü bir proteindir. Kalsitonin, tiroid bezinin C hücrelerinde spesifik proteolitik enzimler tarafından prokalsitoninden üretilir. Prokalsitonin ve kalsitonin sentezi preprokalsitonin adı verilen 141 aminoasitli proteinin transkripsiyonu ile başlar. Preprokalsitoninin endoplazmik retikulumda degrade olması ile prokalsitonin oluşur. Daha ileri proteoliz ile kalsitonin prokalsitoninden ayrılır. Prokalsitonin parçalanır ve dolaşıma salınmaz. Bu nedenle sağlıklı kişilerde prokalsitonin düzeyi 0.1 ng/mL’nin altındadır. Sitokin ve endotoksinler, son proteolitik basamağı inhibe ederler ve prokalsitonin parçalanamaz ve dolaşıma salınır (1). Prokalsitonin septik hastalarda plazma kalsitonin düzeyi artmaksızın yükselir. Tiroidektomili hastalarda kalsitonine benzer immun reaktivite kalsitonin prekürsörlerinin tiroid dokusu dışında da üretimini düşündürmektedir. Sepsisde prokalsitoninin asıl üretim yeri bilinmemekle beraber karaciğer veya akciğerdeki nöroendokrin hücreler olası üretim yerleridir (1). Bakteriyel ve viral enfeksiyonlarda vücutta meydana gelen sistemik değişiklikler “akut faz yanıtı” olarak tanımlanmakta olup, metabolik, endokrinolojik, nörolojik ve immünolojik olayları içerir. Klinikte akut faz yanıtı olarak en sık bakılan parametreler lökosit sayısı, mutlak nötrofil sayısı, çomak sayısı ve oranı, eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) ve serum C-reaktif protein (CRP)’dir. Son yıllarda bakteriyel ve viral enfeksiyonların ayırıcı tanısında serum PCT düzeyinin faydalı olabileceği bildirilmektedir (2). Sağlıklı bireylerde, az miktarda bakteriyel endotoksin enjeksiyonu PCT yapımını uyarır. Prokalsitonin düzeyi 2-3 saat sonra ölçülebilecek düzeye yükselir, 6-8 saat içinde hızla artarak 12 saatte en yüksek düzeye erişir. Oniki saat süreyle de yaklaşık aynı düzeyde kalır. Sonraki iki gün içerisinde ise normal düzeyine iner. PCT’nin yarı ömrü yaklaşık olarak 20-24 saat arasında değişmektedir (3). Yapılan çalışmalar, bakteri endotoksininin (lipopolisakkarit-LPS) PCT’nin üretimini sağlayan en güçlü uyaran olduğunu ortaya koymuştur (4). Bunun yanısıra TNF-α, IL-6 ve IL-2’nin de PCT yapımını uyardığı saptanmıştır. Sıcak çarpması, akut yanıklar, yenidoğan dönemi ve ağır travma sonrasında, bakteriyel endotoksin olmaksızın PCT’nin yükselmesi bunu desteklemektedir (5).
Viral, otoimmün, onkolojik hastalıklar, lokal ve sınırlı enfeksiyonlar ise PCT artışına yol açmazlar(4). Bu nedenle, PCT en çok bakteriyel ve bakteriyel olmayan hastalıkların ayırıcı tanısında kullanılmaktadır. Bakteriyal enfeksiyonların yaygınlığı ve şiddeti ile kuvvetli bir ilişki gösterir. Bunun yanısıra, ciddi bir sistemik enflamasyona yol açan mantar enfeksiyonlarında da serum PCT düzeyi yüksek bulunmuştur. Diğer taraftan, viral enfeksiyonlar sırasında artan interferon gamma (INF-γ) PCT üretimini baskılar. Buna bağlı olarak viral ve bakteriyel enfeksiyonların ayırımında kullanılır. Klinikte ilk 48 saat içinde seri PCT ölçümleri antibiyotik tedavisine başlama kararının verilmesinde önemli bir gösterge olarak kabul edilmektedir (6).
Otoimmun hastalığı olan kişilerde ateş atakları ile enfeksiyon ataklarının ayırıcı tanısında kullanılabilinir. Enfeksiyon ataklarında PCT yüksek seyretmesine rağmen otoimmun hastalık alevlenmesinde normal düzeylerde kalmaktadır (7). PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis) sendromunda ataklar sırasında PCT değerinin normal kaldığı saptanmıştır (8). Yenidoğanlarda PCT, bakteriyel enfeksiyon tanısının konup, tedaviye hızla başlanması için prognostik açıdan oldukça önemlidir. Bu hastalarda sıklıkla enfeksiyona ait özgül belirtiler yoktur. Tanı laboratuvar sonuçlarıyla desteklenmelidir. Bu dönemde bakteriyel enfeksiyonları saptamada lökosit sayısının tanıya katkısı sınırlı olmakta, CRP’nin tek başına bir gösterge olarak kullanılması da özellikle koagülaz negatif stafilokokkal enfeksiyonların erken tanısında yeterli olmamaktadır. Yenidoğanda ilk iki gün PCT düzeyi fizyolojik olarak yüksek saptanmakta
üçüncü günden sonra yetişkin düzeyine inmektedir (9,10). Prematürelik PCT yanıtını etkilememektedir (11). Prokalsitoninin bu özellikleri nedeniyle yenidoğan çağında, hatta ilk günlerde bakteriyel enfeksiyonların ayırıcı tanısında önemli bir parametredir.
Klinik araştırmalarda yenidoğanda erken dönemdeki (ilk 2 gün) bakteriyel enfeksiyonların tanısında PCT yanıtının duyarlılığının %92.6, özgüllüğünün ise %97.5, geç bakteriyel enfeksiyonlarda ise (3-30 gün) duyarlılığın ve özgüllüğün % 100 olduğu bildirilmiştir(12). Yenidoğanlarda bakteriyel enfeksiyonun erken tanısında PCT’nin, CRP’den daha duyarlı olduğu saptanmıştır.
KLİNİK UYGULAMALARDA PCT’NİN KULLANIMI
Sepsisin erken tanısı ve ciddiyetinin erken saptanması
Sistemik enfeksiyonların tanısı
Normal sağlıklı bireylerde PCT düzeyleri ölçülemeyecek kadar düşüktür. Serum PCT düzeyinin 0.5 ng/mL üzerine çıkması sistemik enflamasyon ile seyreden akut bir enfeksiyon göstergesi olabilir. Lokal enfeksiyonlarda serum PCT düzeylerinde değişiklik olmaz veya çok hafif artabilir.
Hastalığın prognozu ve tedaviye yanıtın izlenmesi
Ardışık PCT ölçümleri, yaşamı tehdit eden kritik bakteriyel enfeksiyonların seyrini değerlendirmede ve tedaviye yanıtı izlemede yararlıdır. Serum PCT düzeyinin yüksek seyretmesi hastalığın aktif dönemde olduğunu, aksine PCT düzeyinin düşmeye başlaması tedavinin etkin veya enfeksiyonun iyileşme dönemine girdiğini gösterir.
Enflamatuvar hastalıkların ve nedeni bilinmeyen ateşin ayırıcı tanısı
Diğer nedenler
Uzun süre yoğun bakımda kalan hastaların bakteriyel enfeksiyon açısından takibinde Prokalsitonin düzeyi kullanılır.
SİSTEMİK ENFEKSİYONLARDA PCT ALGORİTMASI
PCT≤0.5 ng/mL: Sistemik enfeksiyon (sepsis) muhtemelen yoktur. Lokal bakteriyel enfeksiyon olabilir. Ciddi bir sistemik enfeksiyona karşı progresyon riski çok düşüktür. 0.5 ng/mL altındaki PCT değerleri enfeksiyonu tümüyle ekarte etmez. Çünkü sistemik bulgular göstermeyen lokal enfeksiyonlar böyle düşük değerde PCT düzeyleri ile seyredebilir. Serum PCT düzeyi olası bir bakteriyel enfeksiyon gelişimi esnasında çok erken evrede bakılır ise (6-24 saat sonra tekrar ölçüm yapılarak PCT düzeylerindeki olası artışlar değerlendirilebilir.
0.5ng/mL≤PCT Sepsis olasılığı olmakla birlikte sistemik bakteriyel enfeksiyon dışında başka nedenler de PCT’yi indükleyebilir. Ciddi bir sistemik enfeksiyona progresyon açısından orta düzeyde bir risk içerir. Hasta 6-24 saat içerisinde PCT açısından tekrar değerlendirilmelidir.
2 ng/mL≤PCT PCT yüksekliğine yol açabilecek diğer nedenler bulunmuyorsa sistemik enfeksiyon olması muhtemeldir. Ciddi sepsise doğru progresyon olasılığı yüksektir.
PCT≥10 ng/mL: Büyük bir olasılıkla ciddi bakteriyel enfeksiyon veya septik şoka bağlı olarak önemli sistemik enflamatuvar cevabı gösterir.
Sonuç olarak prokalsitonin sistemik bakteriyel enfeksiyonların ve hasta için yaşamsal tehdit oluşturan sepsisin erken tanısında ve tedavinin izlenmesinde son derece yararlı ve hayat kurtarıcı bir parametredir.
KAYNAKLAR
1. Ertuğrul Ö., Ertuğrul M.B. Prokalsitonin ve İnfeksiyon. Klimik Dergisi.2005;18:2;59-62.
2. Chris-Crain M et al. Proceed. 25th Int. Congress of Intensive Care and Emergency Medicine (ISICEM), Brussels 2005.
3. Becker KL, Nylen ES, Cohen R, Snider RH. Calcitonin: Structure, molecular biology, and actions. Principles of Bone Biology. Academic Press Inc.1996; 1: 471-474.
4. Carrol ED, Thomson APJ, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis. International Journal of Antimicrobial Agents. 2002; 20: 1-9.
5. Meisner M. Procalcitonin (PCT): A new, innovative infection parameter biochemical and clinical aspects. 3th ed. Georg Thieme Verlog. 2000: 1-196
6. Yoshihara T, Imamura T, Yokoi K, Shibata M, Kano G, Osone S, et al. Potential use of procalcitonin concentrations as a diagnostic marker of the PFAPA syndrome. Eur J Pediatr 2007; 166: 621–622.
7. Franz AR, Kron M, Pohlandt F, Steinbach G. Comparison of procalcitonin with interleukin 8, C-reactive protein and differential white blood cell count for the early diagnosis of bacterial infections in newborn infants.
Pediatr İnfect Dis J 1999; 18: 666-71.
8. Elsammak M, Hanna H, Ghazal A, Edeen FB, Kandil M. Pediatr Infect Dis J. 2006 Feb;25(2):174-176.
9. Monneret G, Labaune JM, Isaac C, Putet G, Bienvenu J. Procalcitonin and C-reactive protein levels in neonatal infections. Acta Paediatr 1997; 86: 209-12.
10. Chiase C, Pacifico L, Mancuso G, Panro A. Procalcitonin in pediatrics: owerview and challange. Infection 1998; 26: 232-241.
11. DaSilva O, Hammerberg O. Diagnostic value of leucocyte indices in late neonatal sepsis. Pediatr İnfect Dis J 1994; 13: 409-11.
12. Gendrel D, Raymond J, Assicot M, et al. Measerement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis. Clin Infect Dis 1997; 24: 1240-1242.
KROMOGRANİN A
/in BİLİMSEL BÜLTENLERYazı Boyutunu Değiştirebilirsiniz
Kromogranin A (CgA), Nöroendokrin tümörler için en spesifik ve güvenilir tümör belirtecidir. Plazma Kromogranin A (CgA) düzeyi feokromositoma, karsinoid tümörler, pankreatik adacık hücreli tümör, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve daha bir çok Nöroendokrin Tümör’de yükselmektedir.
KROMOGRANİN A
Nöroendokrin tümörler; vücudun çoğu organ ve dokusundan oluşan, heterojen kanserlerdir ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi agresif tümörleri, karsinoid tümörler gibi düşük büyüme hızlı tümörleri ya da orta agresifl ikteki çeşitli kanserleri kapsarlar. Bir Nöroendokrin tümör (NET)’den süphelenildiğinde, klasik klinik semptomlar oluşabilir. Fakat NET’lerin büyük çoğunluğu hiç spesifik semptom göstermez. Bu nedenle biyokimyasal tanı büyük önem taşır. Geçtiğimiz on yılda, dolaşan çeşitli peptidlerin radioimmunoenzimatik ölçümlerinin validasyonu ile NET’ lerin klinik farkındalığı ve tanısı artmıştır. Bununla beraber NET’in rölatif düşük insidansı ve ölçülebilir çok sayıda hormonun varlığında, klinisyenler ölçülebilir değişkenlerin klinik değerini ve maliyetetkinliğini bilmeye gereksinim duymaktadır. Bir glikoprotein olan Kromogranin A (CgA) insanda üzerinde en çok çalışılan granindir. CgA’ nın nöroendokrin dokuda her yerde bulunması ve peptid hormonlarla birlikte salgılanması, onu nöroendokrin fenotipli tümörler için en spesifik belirteç yapar (1). Plazma CgA düzeyi feokromositoma, karsinoid tümörler, pankreatik adacık hücreli tümör, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve daha bir çok NET’de yükselir ve CgA’ nın serum üzeyinin ölçülmesi NET’ li hastaların takibinde ileriye dönük çok büyük bir adımdır. CgA; ilk kez 1965 yılında Banks ve Helle tarafından tanımlanmıştır, (2) 48 kDa moleküler ağırlığında, 439 amino asitden oluşmuş bir asidik proteindir ve çeşitli endokrin ve nöroendokrin sistemlerin normal veya neoplastik hücreleri tarafından eksprese edilir. CgA, adrenal medulladaki depo granüllerinden katekolaminlerle birlikte ya da hipokalsemiye yanıt olarak paratiroid bezinden parathormon ile birlikte salgılanır.
CgA’ nın moleküler KROMOGRANİN A Kromogranin A (CgA), Nöroendokrin tümörler için en spesifik ve güvenilir tümör belirtecidir. Plazma Kromogranin A (CgA) düzeyi feokromositoma , karsinoid tümörler, pankreatik adacık hücreli tümör, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve daha bir çok Nöroendokrin Tümör’de yükselmektedir. yapısı incelendiğinde 2 kısımdan oluştuğu görülür. C terminal alan dimertetramer dengenin sağlanmasında önemlidir, N-terminal alan ise dimer formundadır ve hızlı ayrılmadan sorumludur. Pro-hormon olarak sentezlenen CgA, depolandığı granüllerde çeşitli proteazlar tarafından N-terminalinde bulunan peptidden başlayan bir sinyal ile spesifik ayrılmaya uğrar. Yapısındaki, özellikle C-terminal bölgesinde bulunan çift bazik amino asit alanları, spesifik proteazların potansiyel proteolitik alanlarını oluşturur. N- terminalinde bulunan 17 ve 38. iki sistein amino asit rezidüsü arasındaki disülfid köprüsü, CgA ile ilişkili çeşitli biyolojik aktivitelerde yol göstericidir. CgA’nın posttranslasyonel modifikasyonunda O-glikolizasyon, fosforilasyon ve sülfasyon önemli biyolojik olaylardır (3).
CgA ve türevlerinin önemli fizyolojik görevleri vardır. CgA’nın dokuya spesifik proteazlar ile ayrılması ile oluşan başlıca biyolojik aktif peptidler; Katestatin, Pankreastatin, Vasostatin 1 ve Vasostatin 2 dir.
KROMOGRANİN A VE TÜREVİ PEPTİDLERİN GÖREVLERİ:
1- İnflamasyonda bakterisidal ve antifungal aktivite
2- Kardiyovasküler reaksiyonlarda inhibitör düzenleyici etki (vazodilatasyon, negatif inotropik etki)
3- İmmunite ve enerji metabolizmasının düzenlenmesi
4- Kalsiyum düzeyinin dengelenmesi
5- Apoptozisin indüklenmesi
6- Hücre adezyonu CgA; tüm nöroendokrin hücrelerde yaygın bulunuşu nedeniyle, bu hücreler için genel bir belirteçtir ve CgA düzeyinin çeşitli hormon sekrete eden ya da etmeyen NET’lerde yükseldiği yapılan çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir ve NET’lerin tanısı ve evrelemesi tümör belirteci olarak serum CgA’ nın ölçülebilmesi sayesinde önemli derecede gelişmiştir. Bu nedenle CgA’ nın NET’lerin tanısı ve takibinde kullanımı bir çok dernek tarafından; Europian Neuroendocrine
Tumor Society (ENETS), UK and Ireland Neuroendocrine Tumour Society (UKINETS), North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) önerilmektedir (4,5,6,7,8)
CgA’nın düzeyi hücre tipine ve hücrede bulunan sekretuar granüllerin sayısına bağlıdır ve ekzositozis ile fizyolojik olarak salınır ve gastro-entero-pancreatic nöroendokrin tümörlerde (GEP-NET), feokromositomada, karsinoid tümörlerde, tiroid
medüller kanserde, paratiroid adenomda, nöroblastomda, küçük hücreli akciğer kanserinde, bronkopulmoner NET’lerde, MEN 1 sendromunda ve daha bir çok NET’de kanda tümör belirteci olarak saptanır. CgA’nın NET’lerde spesifitesi %68-100
arasındadır ve sensitivitesi gastrinomada (%100), feokromositomada (%80), karsinoid tümörde (%69) seviyelerindedir. CgA’nın düzeyi tümörün büyüklüğü ve metastazın varlığı ile de ilişkilidir. Metastazlı hastalarda CgA sensitivitesi %60-100 arasındadır
ve 100-1000 kat yüksek CgA düzeyleri saptanır (9). ENETS 2012 yılında yayınladığı konsensüs kılavuzunda; her tür orijinli NET’le ilişkili serum belirteci olarak CgA’ nın son derece önemli ve duyarlı bir tümör belirteci olduğunu belirtmekte
ve tedaviye cevabın değerlendirilmesi ve karaciğer metastazlı hastaların takibinde de kullanılmasını önermektedir (10).
Benzer şekilde NANETS; NET’lerin tanısı için yayınladığı Konsensüs Klavuzunda; gastrik karsinoid tümörlerin tanısında ve somatostatin anologlarıyla tedavinin takibinde CgA’nın ölçülmesini önermiş ve tedaviyle CgA düzeyinin azaldığını ve bunun
tümör kitlesinin küçüldüğünün ve tümör hücrelerinden salınımının ve hormonal sentezdeki değişikliğin göstergesi olduğunu vurgulamıştır. Yine aynı kılavuzda feokrositomada CgA’nın sensitivitesinin %95, spesifitesinin %96 olduğu belirtilmiştir (7).
Günümüzde CgA ‘nın ölçümünde bir çok ticari kit mevcuttur. Son zamanlarda tam otomasyon sistemde, TRACE (Time-Resolved Amplified Crtptate Emission) teknolojisini kullanan İmmunofl oresan ölçüm kiti de geliştirilmiştir. Bu metod kullanılarak
yapılan 229 NET’li hastada; feokromositomada sensitivite %100, GEPNET’li grupta sensitivite %94 olarak bulunmuştur (11). Burada önemli nokta; değişik metodlar ve kitler arasında önemli farklılıklar olduğu için, takip ölçümlerinin aynı laboratuvarda, ya
da en azından aynı metod ve reaktif ölçülmesi gerektiğidir (10).
CgA’nın açlık ve tokluk düzeylerinde istatistiksel olarak önemli fark yoktur. Aynı zamanda, sağlıklı bireylerde, CgA’nın serum konsantrasyonlarında gün içinde ya da günler arasında önemli fark bulunmamıştır. Bu durum, CgA’nın güvenilir bir tümör
belirteci olarak kullanılabilmesi için önemlidir (12). CgA ölçümleri serumda yapılmalıdır. Kan alımından sonra hemen ölçüm yapılamayacaksa serum analize kadar -20 C˚de saklanmalıdır.
CgA ölçümünde dikkat edilmesi gerekli diğer iki durum; ilaç kullanımı ve NET dışı CgA artışlarıdır. Başlıca iki grup ilaç kullanımı CgA düzeyinde belirgin yükselmeye neden olmaktadır. Bunlar proton pompa inhibitörleri ve histamin H2–reseptör blokürleridir.
Bu nedenle bu grup ilaçların CgA ölçümünden yaklaşık iki hafta önce kesilmesi önerilmektedir. Böbrek ve karaciğer gibi bazı organ disfonksiyonları da CgA düzeyinde önemli ölçüde yükselmeye neden olur. Böbrek yetmezliğinde, CgA sistematik
olarak artar ve son dönem böbrek hastalarında en yüksek düzeylere ulaşır. CgA’da orta ya da hafif derecede artışa neden olan diğer patolojik durumlar; akut koroner sendrom, kalp yetmezliği, sistemik romatoid artrit ve hipertiroidizmdir (9).
Sonuç olarak Kromogranin A, tüm nöroendokrin tümörlerin tanısında ve tedavinin, hastalığın progresyonu ve regresyonunun izlenmesinde ve de rekürrenslerin saptanmasında güvenilir, en iyi serum tümör belirtecidir ve tüm nöroendokrin tümör
derneklerince kullanımı önerilmektedir.
KAYNAKLAR
1. M. Stivanello, A. Berruti, M.Torta A.Termine, M.Tampellini, G. Gorzegno, A. Angeli &l. Dogliotti. Circulating Chromogranin A in the assessment of patient with neuroendocrine tumours. A single institution experience. Annals of Oncology 12( Supp.2) : S73-S77,2001
2. Ines Totzauer . Werner Amselgruber . Fred Sinowatz, Manfr ed Gratzl. Early expression of chromogranin A and tyrosine hydroxylase during prenatal development of the bovine adrenal gland. Anat Embryo1 (1995) 191 : 139-143
3. Tota B, Quintieri AM, Di Felice V, Cerra MC. New biological aspects of Chromogranin Aderived peptides: Focus on vasostatins. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2007;147:11-8.
4. Svenja Nölting, Axel Kuttner, Michael Lauseker , Michael Vogaser et all. Chromogranin A as Serum Marker for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors :A single Center Experience and Literatüre Review Cancers 2012, 4(1), 141-155
5. Ahmed, A; Turner, G; King, B; Jones, L; et al. Midgut neuroendocrine tumours with liver Metastases: Results of the UKINETS study. Endocr. Relat. Cancer 2009 ,16, 885-894
6. O’Toole, D.; Grossman, A.; Gross, D.; Delle Fave, G.; Barkmanova, J.; O’Connor,J.; Pape, U.F.; Plockinger, U. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Biochemical markers. Neuroendocrinology 2009, 90, 194-202.
7. Vinik, A.I.; Woltering, E.A.; Warner, R.R.; Caplin, M.; O’Doriso, T.M.; Wiseman, G.A.; Coppola, D.; Go, V.L. NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas 2010, 39, 713-734.
8. Lawrence, B.; Gustafsson, B.I.; Kidd,M.; Pavel.M.; Svejda,B.; Modlin, I.M. Th e clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroentropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2011,40,111-134
9. Glinicki P1, Jeske W. Chromogranin A (CgA)–the infl uence of various factors in vivo and in vitro, and existing disorders on it’s concentration in blood. Endokrynol Pol. 2010 Jul-Aug;61(4):384-387.
10. ENETS Consensus Guidelines. Neuroendocrinology 2012;95:74–176
11. Theodora Popovici, Baptiste Moreira, Marie-Helene-Schlageter, Phuong-Nhi Bories. Automated two-site immunofl uorescent assay for the measurement of serum chromogranin A. Clinical Biochemistry 47(2014) 87-91
12. Lise Pedersen, Mads Nybo Preanalytical factors of importance for Chromogranin A. Clinica Chimica Acta. 436(2014) 41-44
SELENYUM
/in BİLİMSEL BÜLTENLERİçindekiler
Yüksek konsantrasyonları toksik olan selenyum, eser element olarak vücut için esansiyeldir. Vücudumuzda bir çok enzimin kofaktörüdür ve temel olarak antioksidan fonksiyonuyla bilinir. Selenyumun bazı kanser tiplerine karşı koruyucu olabileceği, erkek fertilitesini artırdığı, kardiyovasküler mortalitede azalma sağladığı ve astımda inflamatuar mediatörlerin yapımını baskıladığı gösterilmiştir (1).
SELENYUM
Selenyum adı, eski Yunanda ay tanrıçası Selene’ den gelmektedir. 1800’ lerin başında modern kimyanın kurucularından olarak nitelendirilen İsveçli Jöns Jakob Berzelius tarafından ilk kez keşfedilmiştir. Ancak bir asır sonra eser element olarak fonksiyonları tanımlanmaya başlanmıştır (2). Periyodik cetvelde 34. Sırada bulunmaktadır ve atom ağırlığı 78.96’ dır.
Selenyum insan sağlığı için önemli ve gerekli olan esansiyel eser elementlerden biridir. Özellikle E vitamini ile birleştiğinde antioksidan olarak çalışır ve hücre yapısına zarar veren serbest radikallere karşı koruma sağlar. İnsanlarda organizmayı oksidatif hasarlardan koruyan glutatyon peroksidazların, deiyodinazların, tiyoredoksin redüktazın ve selenoprotein P’ nin de dahil olduğu pek çok metabolizmada rol oynamaktadır. Selenyum, iz element olarak inflamatuar, immunregülatuar ve endokrin
fonksiyonların düzenlenmesi için hem yapısal ve hem de kofaktör olarak rol alır. Vücudumuzda bulunan serbest radikaller hücre yapısı dışında DNA’ya zarar verebilir, kalp hastalıkları ve kanser türleri dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara zemin hazırlar. Selenyum gibi antioksidanlar serbest radikalleri nötralize ederek zararlarını en az düzeyde tutar (3).
Selenyum organik (Selenometiyonin ve Selenosistein) ve inorganik (Selenat ve Selenit) olmak üzere iki formda bulunur (4). Hayvan ve insan dokularındaki selenyumun büyük çoğunluğu selenometiyonin formundadır. İskelet kası total selenyum miktarının yaklaşık %28 ile %40’ a varan bölümünü içermesiyle selenyum depolanmasının major bölümünü oluşturur (5).
Selenyum durumunun çok sıklıkla kullanılan göstergesi plazma ve serum konsantrasyonlarının ölçümüdür. Serum ve idrar selenyum konsantrasyonları son günlerde alınan selenyum miktarını yansıtır. Bir ya da daha fazla selenoproteinlerin (Glutatyon peroksidaz ve selenoprotein P gibi) miktar ölçümü de selenyum durumunun fonksiyonel ölçümü olarak kullanılır (5).
SELENYUM KAYNAKLARI
Selenyum, hayvan dokularında proteinle birleştiğinden et, et ürünleri ve balık en güvenilir kaynaklardır. Arpa, buğday gibi tahıl ve tohumlar da yetiştiği toprağın selenyum içeriğine bağlı olarak çeşitli miktarlarda selenyum içermektedir. Karaciğer, pekmez, süt ve süt ürünleri, yumurta, tereyağı, mantar, sarımsak, soğan, kırmızı biber, lahana, brokoli gibi yeşil yapraklı sebzeler ve tavuk eti bol miktarda selenyum içeren besinler arasındadır.
SELENYUM FONSİYONLARI
Selenyum birçok besinde doğal olarak ve vitamin takviyesi şeklinde preparatlarda bulunabilir. Biyolojik etkilerini yapısında yer aldığı selenosistein aminoasidini içeren selenoproteinler yoluyla gösterir. Bu etkiler; üreme, tiroid hormonu metabolizması, DNA sentezi, enfeksiyon ve oksidatif hasarın önlenmesi şeklinde sıralanabilir (3). Selenyum ilk araştırmalarda antikarsinojenik etkileri ile ilgi çekmiştir. Daha sonra 1990’lı yıllarda tiroid hormon metabolizması üzerindeki etkileri araştırılmaya başlanmıştır.
Selenyum ile ilgili yapılan çalışmalar arttıkça, dünyada ve Türkiye’de uzun yıllardır devam eden iyot suplementasyonu yanında, sağlıklı ve bilinen tiroid patolojisi olan kişilere, özellikle gebelere selenyum suplemantasyonu yapılıp yapılmaması gerektiği giderek artan sorular arasındadır (1).
SELENYUM EKSİKLİĞİ
Çin’in bazı bölgelerinde görülen ve kardiyomiyopatiye yol açan Keshan Hastalığı ile osteoartrite yol açan Kashin-Beck Hastalığı dışında Se eksikliği bildirilmemiştir (7).
SELENYUM TOKSİSİTESİ
Selenyum yüksek dozlarda alındığında toksiktir. Sülfoproteinlerin yapısındaki sülfürler yer değiştirerek enzimlerin, özellikle de solunum enzimlerinin inhibisyonuna yol açar (7)
ÇEŞİTLİ HASTALIKLARDA SELENYUMUN ROLÜ
SELENYUM VE KANSER
Çeşitli deneysel modellerde Selenyumun tümörogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir (8). Yapılan hayvan modeli çalışmalarının üçte ikisinde selenyum eklenmesi ile tümör insidansında düşme gösterilmiştir. Selenyum’un in vitro olarak insan prostat kanser hücrelerinin büyümesini durdurduğu, temel içeriği Selenyum olan selenoproteinlerinin bazı transgenik fare modeli ve insan prostat kanser hücrelerinde baskılandığı ve ayrıca insanlarda oral alınan Selenyum’un selektif olarak prostat dokusu tarafından tutulduğunun gösterilmesi dikkatleri Selenyum üzerine çekmiştir (9). Anti oksidan etkisi, immün fonksiyonları arttırması, apopitozisi indüklemesi, hücre proliferasyonunu inhibe etmesi, karsinojen metabolizmasını değiştirmesi, yüksek Selenyum varlığında metabolitlerinin hücre toksisitesini sağlaması ve testosteron üretimini baskılaması gibi Selenyum’un antikanserojenik etkisini açıklamada ileri sürülen çok sayıda potansiyel mekanizma vardır (10-11). Kanser önleyici modellerde
Selenyumun biyoaktif formu metilselenol kullanılmaktadır (12). Epidemiyolojik çalışmalar gastrointestinal ve Prostat kanserini de içeren bazı kanserler ile Selenyum miktarı arasında ters bir ilişki olduğunu göstermektedir (13).
SELENYUM VE TİROİD
İlk kez 1987’de Goyens ve arkadaşları tarafından Afrika’nın endemik guatr bölgesinde kretenizmli çocuklarda serum selenyum ve glutatyon peroksidaz düzeylerinin düşük olduğu saptanarak bu çocuklarda toksik oksijen hasarının ve selenyum eksikliğinin tiroid bezi destrüksiyonuna yol açabileceği belirtilmiştir (14). Türkiye’den Aydın K. ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada endemik guatr bölgesinde iyot ve selenyum eksikliğine bağlı olarak önemli oranda guatr bulunduğu, tiroid fonksiyonlarının olumsuz yönde etkilendiği, iyot ve Se desteği yapılması gerektiği sonucuna varılmıştır (15).
SELENYUM VE VİRAL ENFEKSİYONLAR
Selenyum eksikliği İnfluenza, HIV ve Coxsackie virus gibi viral enfeksiyonların artmış insidansı, virulansı ve hastalığın seyri ile ilişkilendirilmiştir (16).
SELENYUM VE BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ
Yeterli selenyum tüketimi birçok yönden bağışıklık sisteminin fonksiyonları için esansiyeldir. Mc Kenzie ve arkadaşları selenyum eksikliğinin bazı spesifik yollardan immünite hücrelerinin etkinliğini baskıladığını göstermişlerdir.
Birçok ek çalışmalar da artmış selenyum alımının bağışıklık sistemini güçlendirdiği görülmüştür (17).
SELENYUM VE ASTIM
Yapılan çalışmalarda, astımlı hastaların kan selenyum düzeylerinin düşük olduğu gözlenmiştir. Hamilelikte selenyumdan fakir beslenmenin bebekte selenyum eksikliğine yol açtığı ve kan selenyum düzeyleri düşük doğan çocuklarda ileride daha fazla astım geliştiği görülmüştür (18,19).
KAYNAKLAR
1. Türk Jem 2010; 14: 76-9
2. Köhrle J. Eser element selenyum ve tiroid bezi. Biochimie 1999;81:527-33.
3. Sunde RA. Selenyum. İçinde: Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. Sağlıkta ve Hastalıkta Modern Beslenme. 11. baskı. Philadelphia, Pensilvanya: Lippincott Williams & Wilkins; 2012:225-37
4. Sunde RA. Selenyum. İçinde: Bowman B, Russell R, eds. Beslenme Konusunda Mevcut Bilgiler. 9. baskı. Washington, DC: Uluslararası Yaşam Bilimleri Enstitüsü;2006:480-97
5. Terry EN, Diamond AM. Selenyum. İçinde: Erdman JW, McDonald IA, Zeisel SH, eds. Beslenme Konusunda Mevcut Bilgiler. 10. baskı. Washington, DC: Wiley-Blackwell; 2012:568-87
6. Tıp Enstitüsü Gıda ve Beslenme Kurulu. Diyet Referans Alımları: C Vitamini, E Vitamini, Selenyum ve Karotenoidler. National Academy Press, Washington, DC, 2000.
7. Biyokimya, 2.Baskı, Figen Gürdöl Evin Ademoğlu
8. Nakamura A, Shirai T, Takahashi S, Ogawa K, Hirose M, Ito N. 3,2′-dimetil-4-aminobifenilin başlattığı oran prostat karsinogenezinde doğal olarak oluşan antioksidanlar tarafından modifikasyon eksikliği. Kanser Lett. 1991:58;241-6.
9. Calvo A, Xiao N, Kang J, Best CJ, Leiva I, Emmert-Buck MR, ve diğerleri. Prostat kanseri ilerlemesi sırasında gen ekspresyon profillerindeki değişiklikler: fare ve insan tümörlerinde tümör oluşumu ve selenoprotein-P’nin aşağı regülasyonu ile fonksiyonel korelasyonlar. Kanser Arş. 2002:62;5325-35.
10. Redman C, Scott JA, Baines AT, Basye JL, Clark LC, Calley C, ve diğerleri. Selenometiyoninin seçilmiş üç insan tümör hücre hattının büyümesi üzerindeki inhibitör etkisi. Kanser Lett. 1998:125;103-10.
11. Thompson HJ, Wilson A, Lu J, Singh M, Jiang C, Upadhyay P, ve diğerleri. Organik ve inorganik selenyum formunun meme karsinomu hücre dizisi üzerindeki etkilerinin karşılaştırılması. Karsinojenez 1994:15;183-6.
12. Ip C, Thompson HJ, Zhu Z, Ganther HE. Metilseleninik asidin in vitro ve in vivo çalışmaları: monometillenmiş bir selenyum metabolitinin kanserin kemoprevensiyonu için kritik olduğuna dair kanıt. Kanser Arş. 2000:60;2882-6
13. Li JY, Taylor PR, Li B, Dawsey S, Wang GQ, Ershow AG, ve diğerleri. Linxian, Çin’de beslenme müdahalesi denemeleri: özofagus displazisi olan yetişkinler arasında çoklu vitamin / mineral takviyesi, kanser insidansı ve hastalığa özgü ölüm oranı. J Natl Kanser Enstitüsü 1993:85;1492-8.
14. Goyens P, Golstein J, Nsombola B, Vis H, Dumont JE. Miksoedematöz endemik kretinizmin patogenezinde olası bir faktör olarak selenyum eksikliği. Acta Endocrinol 1987;114:497-502.
15. Aydın K, Kendirci M, Karaküçük Eİ, Kırış A, Muhtaroğlu S, Tutuş A, Kurtoğlu S. Bir endemik guatr bölgesindeki 7-12 yaş grubu ilkokul çocuklarında tiroid volümleri, tiroid fonksiyonları, iyot ve selenyum düzeyleri. Türk Pediatri Arşivi 1998;33:205-10.
16. Selenyum, bağışıklık fonksiyonu ve viral enfeksiyonlara karşı direnç Harsharn GILL ve Glen WALKER Temel Endüstriler Departmanı, Werribee Merkezi, Werribee, Victoria, Avustralya. Trition & Diyetetik 2008; 65 (Ek 3): S41–S47
17. Avrupa Klinik Beslenme Dergisi (2004) 58, 391–402 & 2004 Nature Publishing Group Tüm hakları saklıdır 0954-3007/04
18. Devereux ve diğerleri; Clin Exp Alerji 2007
19. Koçyiğit et al; Biol Trace Elem Res 2004
CMV İNFEKSİYONLARININ TANISI
/in BİLİMSEL BÜLTENLERİçindekiler
Yazı Boyutunu Değiştirebilirsiniz
CMV infeksiyonu normal bireylerde genellikle klinik belirti vermeden geçirilir. Primer infeksiyon sonrası virus vücutta latent olarak kalır, immun sistemde zayıflama halinde replike olmaya başlar. CMV, aynı zamanda en sık görülen konjenital infeksiyon nedenidir. Bu nedenlerle özellikle immunsuprese hastalarda ve gebelerde CMV infeksiyonlarının laboratuvar tanısı önem taşımaktadır. Laboratuvar tanı için geliştirilmiş yöntemler arasında serolojik yöntemlerle özgül antikorların saptanması, moleküler testlerle viral nükleik asitlerin saptanması, CMV antijenemi testi yer almaktadır. Kantitatif PCR ile viral yük saptanması, tanıda olduğu kadar tedaviye yanıtın takibinde de oldukça duyarlı ve hızlı sonuç veren bir yöntemdir.
CMV İNFEKSİYONLARININ TANISI
Sitomegaloviruslar (CMV) (Human Herpes Virus 5=HHV 5) herpesvirus ailesinin beta herpes virus grubunda bulunurlar.
CMV infeksiyonu tüm dünyada yaygın olup, genellikle çocukluk ve genç erişkin yaş grubunda geçirilmektedir. Bu viruslar insandan insana yayılıp latent (sessiz) infeksiyonlara neden olurlar. (1,2)
CMV‘yi çevreleyen zarf, glikoproteinlerden oluşur. Nötralizan antikorlar bu glikoproteinleri hedef alır. Zarf ve iç kapsid proteinleri konağın hücresel yanıtının hedefini oluştururlar. Bu proteinlerin en önemlisi pp65‘dir. Yapısal pp65 ve pp150 proteinleri ciddi immun yanıta yol açar. CMV konağı infekte ettiğinde olgun CMV pp65 proteini virionla taşınır. Böylelikle viral proteinler sentez edilmeden konağın bağışıklık sistemince tanınır. pp65 en çok yapılan proteindir. CMV ile infekte hücrelerin sitoplazmasında biriken bulaşıcılık özelliği olmayan cisimciklerin önemli bir bölümü pp65‘dir. (3)
CMV tipik nükleer ve sitoplazmik inklüzyon cisimcikleri oluşturur. CMV infeksiyonunda sitomegalik inklüzyon cisimcikleri çok önemli göstergelerdir. Bunlar genişlemiş hücreler olup baykuş gözüne benzerler. Ancak aktif infeksiyon sırasında bu hücrelere rastlanmayabilir. (3)
EPİDEMİYOLOJİ (1,2)
CMV’NİN OLUŞTURDUĞU HASTALIKLAR VE KLİNİK BULGULAR (1,2)
CMV infeksiyonu: Klinik belirti ya da organ hasarı olmaksızın dokuda veya vücut sıvısında CMV‘nin aktif replikasyonunun gösterilmesi (3).
CMV viremisi: İnfeksiyöz virüsün çevre kanında lökositler içinde taşınmas (3).
CMV hastalığı: CMV infeksiyonu ile birlikte klinik belirti ve/veya organ hasarı olması (3).
Klinik belirtiler: Kırıklık, ateş, lökopeni, atipik lenfositoz, trombositopeni, hafif-orta derecede serum aminotransferaz düzeyinde artış (1,2,3).
Organ hasarı: En sık gelişen CMV hastalığı pnömonidir. %30-50 oranında ölüm riski vardır. Daha nadiren yaygın olarak sindirim kanalında ülserler ve retinit görülebilir (1,2,3).
NORMAL KONAKTA
KONJENİTAL İNFEKSİYON
CMV en sık görülen konjenital infeksiyon nedenidir. İntrauterin infeksiyonda en önemli risk annenin primer veya rekürren (tekrarlayan) infeksiyonudur. Gebelik esnasında geçirilen primer CMV infeksiyonu % 35-50 oranında fetusun infeksiyonu ile sonlanır. Bu annelerden %8-10 oranında klinik olarak belirti veren bebek doğmaktadır. Rekürren infeksiyonda fetal infeksiyon riski %0.2-2 oranındadır. Bu bebeklerde hepatosplenomegali, trombositopeni, peteşiler, mikrosefali, koryoretinit ve hepatit ile karakterize tablolar görülmektedir. Klinik tablonun ağırlığı bebeği infekte eden virusun miktarı, virulansı ve gebeliğin dönemi ile ilişkilidir. İlk trimesterdeki infeksiyonlar fetusu daha yüksek oranda etkilemektedir, buna karşın son trimesterdeki infeksiyonlarda bebekte
daha fazla harabiyet oluşmaktadır. Nörolojik harabiyet kalıcıdır ve yaşamın ileri dönemlerinde sekellerle ortaya çıkar. En sık çeşitli derecelerde işitme kaybı görülmektedir. Koryoretinit de bir diğer geç nörolojik sekeldir. Konjenital infeksiyonda mortalite %11-20 arasındadır. CMV ile konjenital infekte bebeklerde virusun replikasyonu, klinik tablodan bağımsız olarak devam eder. Doğum sırasında veya neonatal dönemde infekte olan bebeklerin vücut sıvılarında yıllarca çok miktarda virus bulunur. Bu da infeksiyonun yayılması açısından önemlidir.
ORGAN ALICILARINDAKİ İNFEKSİYONLAR
Bu grup olgularda transplantasyon sonrası dönemde CMV infeksiyonunu etkileyen faktörler; hastanın ve vericinin serolojik durumu, uygulanan immunosupresyonun derecesi ve tipi, allograft kaynağı, alıcı ve vericinin HLA uyumu ile kullanılan kan ürünü miktarı ve cinsidir. CMV infeksiyonu transplantasyon sonrası dönemde en sık sorun olan infeksiyondur. Hastalığın belirtileri uygulanan immunsupresyonun derecesi ile ilişkilidir. Seropozitif donörden organ alan seronegatif olgular primer infeksiyon riski taşırlar ve yüksek viremi düzeyleri ile seyreden ağır hastalık tablosu oluştururlar. Bu olgularda infeksiyon kaynağı sıklıkla nakledilen organdır. Seropozitif alıcılarda transplantasyon sonrasında immun sistemin baskılanması CMV replikasyonunun artmasına
ve aktif infeksiyona yol açmaktadır. (Reaktivasyon veya reinfeksiyon) Virus kan yolu ile (viremi) yayılarak çeşitli organlara ulaşmakta ve bu organlarda direkt invazyon yaparak hasara neden olmaktadır. (pnömoni, ensefalit, enterokolit, retinit gibi) Virusun immunosupresif etkisine bağlı olarak CMV ile birlikte diğer fırsatçı infeksiyonların gelişme olasılığı da fazladır. Seronegatif vericiden organ alan seronegatif alıcılarda %0-20 oranında primer CMV infeksiyonu bildirilmiştir. Bu grup olgularda kullanılan kan ürünlerindeki lökositler infeksiyon kaynağını oluşturmaktadır. Lökosit içermeyen veya lökosit içeriği azaltılmış kan ürünleri kullanımı ile infeksiyon riski azaltılabilmektedir. Böbrek transplantlı olgularda CMV infeksiyonu glomerulopati yapması nedeniyle greft ömrünü kısaltmaktadır. Karaciğer transplantasyonunda ise CMV infeksiyonu safra kanalı stenozuna neden olmaktadır. Solid organ transplantasyonundan sonra gelişen CMV infeksiyonunda klinik tablo; üç günden fazla süren nedeni saptanamayan ateş, lökopeni, trombositopeni, atipik lenfositoz, transaminazlarda yükselme ile karakterizedir. Perfore olan ağır gastrointestinal infeksiyonlar, hepatit ve pnömoni yaşamı tehdit edebilir.
KEMİK İLİĞİ (Kİ) ALICILARINDAKİ İNFEKSİYONLAR
CMV‘nin allojenik Kİ alıcılarındaki infeksiyonları hem yüksek mortalitesi, hem de graft versus host hastalığı (GVHH) ile ilişkisi nedeniyle büyük önem taşımaktadır. Otolog Kİ transplantasyonu yapılan olgular ise solid organ transplantasyonu olguları kadar risk taşırlar. Allojenik Kİ alıcılarında CMV infeksiyonu %30-70 oranında görülür ve bu hastalarda en çok ölüme neden olan infeksiyondur. Seronegatif vericiden seronegatif alıcıya yapılan Kİ transplantasyonlarında CMV infeksiyonunun kaynağı kullanılan kan ürünleridir. Bu grup hastalarda taranmış ve lökosit içeriği azaltılmış ürünlerin kullanılması gerekmektedir. GVHH ile birlikte en sık görülen infeksiyon CMV pnömonisidir. Kİ transplantasyonundan sonra CMV‘ye bağlı en sık görülen infeksiyon CMV pnömonisidir. Sinsi ilerleyen interstisyel pnömoni şeklinde dir, sıklıkla ikinci ayda görülür. Tedavi uygulanmazsa mortalitesi %80 kadardır. Kİ alıcılarında CMV ile gastrointestinal tutulum da sıklıkla görülür.
HIV İLE İNFEKTE HASTALARDAKİ İNFEKSİYONLAR
CMV, HIV ile infekte kişilerde fırsatçı bir infeksiyon etkeni olmasının yanısıra, HIV infeksiyonunun doğal seyrini bozmakta ve AIDS‘e geçişi hızlandıran bir faktör olmaktadır.
CD4+ hücre sayısı 50/mm³‘ün altında olanlarda CMV insidansı artmaktadır.
HIV ile infekte olgularda CMV her sistemi tutabilir. En sık gastrointestinal sistem, akciğer ve merkezi sinir sistemi tutulumu görülür. Retina tutulumu sonucu bilateral retinit hemoraji ve dekolman komplikasyonları ile tam görme kaybına yol açar.
HIV ile enfekte olgularda CMV ensefaliti de görülebilir.
CMV İNFEKSİYONLARININ LABORATUVAR TANISI (1,2,4,5)
1- Serolojik yöntemlerle özgül antikorların saptanması
Esas olarak ELISA temelli testlerle serumda IgM ve IgG türü özgül antikorlar saptanabilir. CMV IgM antikoru aktif infeksiyonun gösterilmesinde önemlidir. Ancak primer infeksiyondan sonra uzun bir dönem IgM pozitifliği saptanabilir. Bunun yanında IgM sınıfı antikorlar primer infeksiyon ve reaktivasyonlarda pozitif saptanabilmektedir. Virusun gB, pp150 ve pp52 proteinleri ile HSV, EBV ve HHV-6‘nın homolog proteinleri arasında çapraz reaksiyonlar gösterilmiştir.
2- Virusun izolasyonu (Hücre Kültürü)
Primer insan ve şempanze embriyonik fibroblast (deri ve akciğer) hücrelerinde üreyebilir. Viral replikasyon sitopatik etkinin gözlenmesi ile değerlendirilir.
Kültür, altın standart yöntem olarak değerini korumaktadır. Kültürün negatif olarak değerlendirilebilmesi için 28. güne kadar beklenmesi gerektiğinden erken tanıda faydalı olamamaktadır. Viral kültürün hızlı formu olan Shell vial yöntemi ile 24 saat içinde viral replikasyon saptanabilmektedir.
3- Viral nükleik asitlerin saptanması (Kalitatif ve kantitatif PCR ile DNA tayini)
CMV infeksiyonlarının tanısında viral nükleik asit saptamaya yönelik moleküler testler son yıllarda daha çok kullanılmaya başlanmıştır. Moleküler testler CMV infeksiyonunu saptamada antijenemi testi ve hücre kültürlerinden daha duyarlıdır ve CMV infeksiyonunu daha erken dönemde saptayabilmektedir. Viral nükleik asidin amplifiye edildiği PCR yöntemiyle klinik örneklerde (kan, idrar, BOS, BAL, amniyon sıvısı ve oküler sıvılar gibi) viral DNA veya virusa ait mRNA dizileri çoğaltılarak saptanabilmektedir.
PCR yönteminin yüksek duyarlılığı nedeniyle seropozitif kişilerde latent virusun saptanmasına yol açabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Bu nedenle kantitatif PCR ile viral yük izleminin daha doğru bir yaklaşım olduğu belirtilmektedir. Kantitatif PCR ile ayrıca tedaviye yanıt da takip edilebilmektedir. CMV hastalığı gelişenlerde gelişmeyenlere göre viral yük artışının daha fazla olduğu, tedavi başlananlarda viral yükün azalarak belirli bir süre sonunda negatifleştiği belirtilmektedir.
4- Viral proteinlerin saptanması (CMV antijenemi testi)
Bronkoalveoler lavaj (BAL) sıvısı, periferik kan polimorfonükleer lökositler (PMNL) gibi örneklerde monoklonal antikorlar kullanılarak virusun pp65 proteinini araştıran testlerdir. PMNL‘lerde pp65‘in gösterilmesi ‚‘CMV antijenemi testi‘‘ olarak adlandırılır ve viral yükü göstermesi nedeniyle özellikle organ transplantasyonu olgularında invaziv hastalık göstergesi olarak kullanılmaktadır. CMV antijenemi testi solid organ ve kemik iliği transplant alıcıları ve HIV ile infekte hastaların kan lökositlerinde CMV‘nin saptanması ve kantite edilmesi için yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu hastalarda antiviral tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi ve preemptif tedavi başlanmasında da yardımcıdır. CMV antijenemi testi; PMNL‘lerde CMV‘nin alt matriks proteini olan fosfoprotein (pp) 65‘i saptamaya yönelik hızlı ve kantitatif sonuç veren bir testtir. Sonuçlar pozitif hücre sayısının incelenen toplam PMNL sayısına oranı şeklinde verilmektedir. Antijenemi testinin duyarlılığı hücre kültürlerinden daha yüksektir ve CMV infeksiyonunu daha erken dönemde saptayabilmektedir. Yüksek antijenemi düzeyleri hastalık gelişimi göstergesidir. Düşük antijenemi düzeyleri genellikle asemptomatik infeksiyon ile ilişkilidir.
ÖZEL GRUPLARDA CMV İNFEKSİYONLARININ TANISI (1,2,4,5)
1- İmmünokompetan erişkinler
Primer infeksiyonun tanısı özgül IgM yanıtı veya serokonversiyonun gösterilmesine dayanmaktadır. Primer infeksiyon sonrası IgM pozitifliği 16-20 hafta sürebilir. Nadir olarak reaktivasyonlarda da IgM pozitifliği saptanabilir.
2- Konjenital infeksiyon
Tanı için yaşamın ilk iki haftasında alınan örneklerde virus ekskresyonunun veya viral nükleik asitlerin gösterilmesi intrauterin infeksiyon tanısında önemlidir. Perinatal infeksiyon tanısı için 4. haftadan sonra başlayan virus ekskresyonunun gösterilmesi gerekir. Virus kültürü için idrar veya tükrük kullanılır. Kordon kanında IgM türü antikorların saptanması da oldukça duyarlıdır. Fakat kordon kanında romatoid faktörün fazla miktarda bulunması yalancı pozitifliklere yol açtığından sonuçların
değerlendirilmesinde güçlük yaratabilir. Konjenital infeksiyon tanısı için idrarda sitomegalik hücrelerin gösterilmesinden de yararlanılmaktadır. CMV IgM antikorları plasentadan geçmediğinden aktif infeksiyonun gösterilmesinde önemlidir.
CMV IgG Avidite Testi: Özellikle gebelik sırasında serokonversiyon net bir biçimde gösterilemiyorsa (CMV IgG ve / veya IgM pozitif bulunan gebelerde) infeksiyon başlangıç tarihini daha net olarak belirleyebilmek için CMV IgG avidite testi yapılır. Avidite, infeksiyon süresi boyunca progresif olarak artar. Yüksek avidite tesbiti 3 aydan daha uzun bir süre önceye dayanan primer infeksiyonu gösterir.
3- Organ transplantasyonu alıcıları
Bu hasta grubunda serolojik testlerin kullanımı transplantasyon öncesi donör ve alıcının serolojik durumlarının belirlenmesi ile sınırlıdır. Serolojik testler invaziv hastalık ve infeksiyonu ayırmada yetersiz kalmaktadır. IgM türü antikorların saptanması aktif infeksiyonu göstermede yetersiz kalmaktadır; çünkü birçok hastada transplantasyon sonrası invaziv hastalık olmadan da IgM pozitifliği görülebilmektedir. Hatta ağır immünosupresyon nedeniyle invaziv hastalık varlığında IgM yanıtı görülmeyebilir.
Transplantasyon sonrası birçok hastada virus ekskresyonu görüldüğünden idrar veya tükrükte virusun gösterilmesi anlamsızdır. Fakat klinik örneklerde (BAL, biyopsi örnekleri, kan) virusun gösterilmesi invaziv hastalığı işaret eder. Transplantasyon sonrası klinik açıdan önemli CMV infeksiyonu, viremi ve/veya organ tutulumu ile karakterizedir. Bu nedenle aktif CMV infeksiyonu tanısı en iyi olarak kanda veya ilgili organda hızlı, duyarlı ve özgül testlerle gösterilmesi ile konur. Kantitatif sonuç veren testlerin kullanılması önerilmektedir. Böylelikle tedaviye yanıt ve direncin izlenmesi de mümkün olabilmektedir. Antijenemi testi viral yük artışını da gösterdiği için hastalık riskinin belirlenmesinde çok yardımcıdır. Ayrıca kantitatif uygulanan PCR yöntemi tanıda ve tedavinin takibinde değer taşımaktadır.
4-HIV pozitif olgular
İnvaziv hastalık tanısı için biyopsi örneklerinde virusun gösterilmesi gereklidir. Antijenemi testi hastalık riskini belirlemede yardımcıdır.
KAYNAKLAR
1. Bilgiç Altınay, Özacar Tijen. İnsan Sitomegalovirusu. Ustaçelebi Şemsettin Temel ve Klinik Mikrobiyoloji Kitabında. sf. 835
2. Hodinka Richard L. İnsan Sitomegalovirusu. In Murray PR, Baron ES, Jorgensen JH, Manual of Clinical Microbiology, 9. baskı, Cilt 2. sf. 1549-1563
3. Erkan Arpacı, Sevgi Kalayoğlu Beşışık. Hemapoetik kök hücre nakli ve Sitomegalovirus İnfeksiyonu:Değişen klinik, tanı ve tedavi; İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Dergisi, Cilt 70, Sayı 2, sf. 051-055 2007
4. Çolak D, Cytomegalovirus. Ağaçfidan A, Badur S, Türkoğlu S. İnfeksiyon Hastalıklarının Laboratuvar Tanısında Moleküler Yöntemler Kitabında.İstanbul: MGG As Matbaası 2002:161-171
5. Dilek Çolak. CMV İnfeksiyonlarının Klinik Mikrobiyolojik Tanısı,Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi AD, Antalya, KLİMİK 2003 XI. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, www.klimikdergisi.org/
sayilar/69/257-260.pdf
KİSTİK EKİNOKOKKOZUN SEROLOJİK TANISI
/in BİLİMSEL BÜLTENLERİçindekiler
Yazı Boyutunu Değiştirebilirsiniz
Dünyada E. granulosus’un neden olduğu kist hidatik hastalığı, özellikle tüm Akdeniz ülkelerinde, bazı Avrupa ülkelerinde, Latin Amerika’da, Afrika’da ve Türkiye’de halen endemiktir. Etkensel tanıdaki zorluklar Kistik Ekinokokkoz (CE) tanısında serolojik testlerin önemini arttırmıştır. Kistik ekinokoz tanısında IHA yönteminin kolay uygulanabilir olması, kısa süre içinde sonuç vermesi nedeniyle sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle karaciğer yerleşimli Kistik Ekinokokkoz olgularının tanısında, İmmun Floresan Antikor (IFA) testinin duyarlılığının yapılan çalışmalarda yüksek olması nedeniyle tercih edilebileceği bildirilmektedir. Kist sıvısından izole edilen proteinlerin membrana transferi ile geliştirilen Western Blot (WB) yöntemi ise Kistik Ekinokokkoz olgularında daha kesin tanı koymakla birlikte, hastaların prognozunu belirlemede ve takipte diğer testlere göre daha üstündür.
KİSTİK EKİNOKOKKOZ (KİST HİDATİK) SEROLOJİK TANI
İnsan ekinokokların içinde en sık görülen Echinococcus granulosus, (E.g) kist hidatik hastalığın etkeni olan bir sestoddur. Echinococcus granulosus’un gebe halkaları ve yumurtaları ana konak köpeğin dışkısı ile dışarı atılır. İnsan veya doğal ara konak olan
hayvanlar tarafından (koyun, keçi, domuz, deve vb), sindirim veya solunum yoluyla alınır. Bu yumurtalar duedenomda açılır. Barsak duvarından girerek kan dolaşımına geçer ve değişik doku ve organlarda tutunur. En sık yerleştiği organ karaciğer (%50 – %70) başta olmak üzere akciğer (%20 – %30), dalak, böbrek, beyin, kemik, kalp gibi değişik organlara (<%10) yerleşir ve yerleştiği organa göre değişik klinik tablolar oluşturur (1,2).
E. multilocularis, alveolar ekinokokun, E. vogeli polikistik ekinokokun, E. oligarthrus ise çok nadir görülen ekinokok etkenleridir (1).
Dünyada E. granulosus’un neden olduğu kist hidatik hastalığı, özellikle tüm Akdeniz ülkelerinde, bazı Avrupa ülkelerinde, Latin Amerika’da, Afrika’da ve Türkiye’de halen endemiktir (1). Hayvancılığın yaygın olduğu ülkemizde, yapılan çalışmaların verilerine
göre Kistik Ekinokokkozun ortalama seroprevelansı %2.75- %38.57 oranında bildirilmiştir. Mortalite hızı ise %2-4 arasında değişmektedir (3).
E. granulosus’un bulaşma yolları:
1- Enfekte dışkının gıda veya suya bulaşarak sindirim yoluyla alınması.
2- Enfekte toprak veya kumlarla oynayan çoçukların, kirli ellerle oral yoldan alması.
3- Köpek tüylerine bulaşmış kistlerin okşanarak eller ile ağıza götürülmesi ile bulaşma.
4- Enfekte dışkının toza karışması ile ağız veya solunum yoluyla bulaşma (4,5).
Kistik Ekinokokkoz (CE) Tanısı Klinik Bulgular
K.C’e yerleştiği zaman abdominal ağrı, batında dolgunluk hissi, safra kanalı tıkanıklığı oluşturur.
A.C’e yerleştiği zaman göğüs ağrısı, öksürük, hemoptizi oluşturur.
Kist sıvısı dışarı sızması ile ateş, ürtiker, eozinofili, hipotansiyon, anaflaktik şok tablosuna neden olur (1).
Radyolojik Bulgular
Ultrasound, CT, MR da kistik yapıların görülmesi (1)
Kistik Ekinokokkozun parazitolojik tanısı
Ameliyat veya ince iğne biyopsisi gibi yollarla elde edilen kist sıvılarında, kroşe ve skolekslerin makroskopik ve mikroskopik incelenmesi (6).
Casoni cilt testi
İlk kez 1912 yılında Casoni tarafından kullanılan, intradermal uygulanan bu cilt testi, Kistik Ekinokokkoz hastalarda %56-65 oranıda pozitif bulunmaktadır. Günümüzde terk edilen bu test kişiyi duyarlı hale getirebilir ve bu kişi sonraki serolojik testlerde yalancı pozitif yanıt verebilir (2).
Kistik Ekinokokkoz (CE) Serolojik Tanısı
CE hastalığın tanısında, kiste ponksiyon yapılarak etkensel tanı gerçekleştirilebilir. Ancak bu işlemden sonra sızabilecek kist sıvısının, anaflaktik şoka veya kist dışına çıkabilecek protoskolekslerin sekonder kist oluşturma riskleri vardır. Etkensel tanıdaki zorluklar CE serolojik tanının önemini arttırmıştır (7).
Belirgin bir klinik tablonun olmaması ve yukarıdaki nedenlerden dolayı araştırmacılar serolojik testlere yönelmişlerdir.
Serolojik testlerin kullanım amaçları
1- Hasta olgularını saptamak
2- Asemptomatik kist taşıyıcılarını belirlemek
3- Toplumdaki yaygınlığını ve varsa kontrol programlarının etkinliğini göstermek (8). E.g, B hücre aktivasyonuna yol açarak IgG, IgM, IgA ve IgE antikor oluşumuna yol açmaktadır. Bu antikor sınıflarından hangisinin ilk oluştuğu tam olarak bilinmese
de IgG antikor yanıtı, IgM, IgA yanıtlarına göre daha sık görülmektedir. A.C. kist hidatikli hastalarda cerrahi rezeksiyon sonrası IgM antikor düzeyleri 4-6 ay içinde, K.C. kist hidatiklerde ise 12 ay içinde normale dönerken, IgG tipi antikorlar serumda daha uzun süre yüksek düzeyde kalmaktadır. IgE tipi antikorlar ise antiparaziter immun yanıtta rol oynayan antikorlardır (5).
Serolojik Tanısı kullanılan Testler
1- İndirekt hemaglütinasyon (IHA) testi:
E. granulosusa karşı oluşan antikorları total olarak saptayan, mikroplaklarda eritrosit aglütinasyonunun değerlendirildiği bir testtir. Antijen ile kaplı koyun eritrositleri hasta serumu ile karşılaşınca çökmekte ve 1:160 titrenin üzeri pozitif olarak değerlendirilmektedir. Duyarlılığı çeşitli çalışmalara göre %80-94, özgüllüğü %90-95 arasında değişmektedir. Kistin lokalizasyonuna göre antikor yanıtının değişikliği, A.C kistlerinde bu serolojik testin duyarlılığının azaldığı bildirilmektedir (9).
2- İndirekt floresan antikor (IFA) testi:
E. granulosusa karşı oluşan IgM ve IgG tipi antikorla rını saptar. Biochip slide alanında kaplı E.g larvaları ile flurosceinle işaretli IgM veya IgG antikorları reaksiyona girer, yeşil floresan verir ve floresan mikroskopta görünür hale gelir. (Şekil 2) 1:100 titrenin
üzeri pozitif olarak değerlendirilmektedir. Duyarlılığı çeşitli çalışmalara göre %52-93, özgüllüğü %90-95 arasında değişmektedir. KC yerleşimli kistlerde duyarlılık %90, AC ise %81 olarak bulunmuştur. Sınır değerlerin diğer yöntemlerle doğrulanması gerektiği bildirilmektedir (7).
3- Enzim-Linked İmmunosorbent Assay (ELISA) testi:
E. granulosusa karşı oluşan IgG tipi antikorları saptar. ELISA plakalarındaki E.g antijeni ile kaplı kuyucuklarda, antikor varlığında renk oluşumu gözlenir. Oluşan rengin şiddeti IgG antikor konsantrasyonu ile doğru orantilıdır. Duyarlılığı çeşitli çalışmalara
göre %72-76, özgüllüğü %86-100 arasında değişmektedir. Kullanılan ekinokok antijenlerinin saflaştırılmasındaki sorunlar nedeniyle duyarlılığı daha düşüktür. Bu test özellikle cysticercosisi olan hastalarda çapraz reaksiyon verdiği bildirilmektedir (10).
4- Western blot (WB) testi:
E. granulosusa karşı oluşan IgG tipi antikorları saptar. Kist sıvısından izole edilen proteinlerin membrana transferi ile WB yöntemi geliştirilmiştir. WB plaklarındaki stripler, nonspesifik antijen p 39, spesifik çapraz reaksiyona neden olan p24/26 ve p16/18 ve
E.g spesifik p7 antijenlerini içerir. (Şekil 3) Enfeksiyondan sonra ilk saptanabilir düzeye ulaşan antikorlardan biri nonspesifik antijen p 39’a karşı oluşan antikorlardır. Kist hidatik olgularında görülmekle birlikte, diğer paraziter hastalıklarda özellikle nörosistiserkoziste Taneia solium tarafından bu bant pozitif olarak saptanır. E.g.kist sıvısında bulunan diğer antijenlerden p24/26 ve p16/18 antijeni, kist hidatik olgularında görülmekle birlikte; sıklıkla E. multilocuraris ve Schistosoma enfeksiyonlarında bu bantlar çapraz reaksiyon nedeniyle pozitif olarak saptanır.
WB tekniği hastaların prognozunu belirlemede diğer serolojik testlere göre daha güvenilir bir yöntemdir (11).
Kist hidatik enfeksiyonların tanısında kullanılan serolojik testlerde yalancı pozitif sonuçlar (8)
Kist hidatik enfeksiyonların tanısında kullanılan seroljik testlerde yalancı negatif sonuçlar
Serolojik tanıyı etkileyen faktörler
Seroljik tanıda kullanılan testlerin duyarlılık ve özgüllükleri kullanılan antijenin özelliklerine, antijenin elde edildiği konağa, hastanın antikor yanıtına, seçilen yönteme göre değiştiği bildirilmiştir. Kistik ekinokoz tanısında IHA yönteminin kolay uygulanabilir
olması, kısa süre içinde sonuç vermesi ve pahalı laboratuvar gereçleri gerektirmemesi nedeniyle sıklıkla kullanılmaktadır. Özellikle karaciğer yerleşimli Kistik Ekinokokkoz olgularının tanısında, Immun Floresan Antikor (IFA) testinin duyarlılığının
yapılan çalışmalarda yüksek olduğu, kolay uygulanabilir olması, kısa sürede sonuç vermesi nedeniyle tercih edilebileceği bildirilmektedir. Kistik Ekinokokkoz olgularında WB ise daha kesin tanı koymakla birlikte, hastaların prognozunu belirlemede
ve takipte diğer testlere göre daha üstündür.
WB testinde saptanan p7 bantının pozitifliği, aktif enfeksiyonun ve post-op hastaları izlemede önemli bir belirteçtir (12). Sonuç olarak kist hidatik enfeksiyonların serolojik tanısında bir tek testin kullanımı özellikle düşük titrelerde yetersiz kalabilmektedir. Bu
nedenle en az iki testin birlikte kullanılmasının daha güvenilir olacağı, mümkünse bunlardan bir tanesinin WB ile kombinasyonu, duyarlılığı daha çok arttırdığı bilinmekte ve serolojik tanıda önerilmektedir.
KAYNAKLAR
1. King CH, Fairley JK. Eds Mandell GL, Benett JE, Dolin R, In Mandell Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. Philadelphia, Churchill Livingstone; 2010; 3607-3616.
2. Erken HD. Akciğer kist hidatiğinde serolojik testlerin ( spesifik IgE, spesifik Ig G ve indirekt hemaglütinasyon testi) tanısal değeri. Uzmanlık tezi, Sağlık Bakanlığı Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma
Hastanesi, İstanbul 2004; 7-11.
3. Yazar S, Taylan ÖA, Hökelek M, Polat E, Yılmaz H, Özbilge H. Türkiye’de 2001-2005 yılları arasında kistik Ekinokokkozis. Türkiye Parazitoloji Dergisi, 2008, 32(3); 208-20.
4. Demrel F, Dökmen YA, Söğüt A, Tomaç N, Ayın olgusu, Türk pediatri Arşivi,2002; 232-3.
5. Akgün S. Echinococcus granülosus’a karşı oluşan antikorların IHA, IFA ve ELISA ile tespiti ve Western Blot ile antikor çeşitliliğinin değelendirilmesi. Uzmanlık tezi, Gaziantep Üniversitesi Tıp si Hastanesi, Gaziantep 2008;18-26.
6. Köksal F, Serin MS, Kekeç Y. Sadri YE. İnsan ve hayvan kökenli kist hidatik sıvılarının SPS-PAGE metoduyla analizi ve Westernblot metodunun klinik önemi. Türkiye Parazitoloji Dergisi. 1995;19:221-229.
7. Özcel MA, Üner A, Ertuğ S. Immunfl oresans Yöntemi,eds: Özcel MA, Altıntaş N. Parazit Hastalıklarında Tanı. Yayın No:15,İzmir 1997;215.
8. Parija SC. A review of some simple immunoassays in the diagnosis of cystic hidatid disease. Acta Tropica 1998; 70:17-24.
9. Kuman HA. İndirekt Hemaglütinasyon. Eds Özcel MA, Altıntaş N. Parazit Hastalıklarında Tanı. Türkiye Parazitoloji Derneği. Yayın No:15, İzmir, 1997;193-214.
10. Ak M. Enzyme linked immunoabsorbant assay (ELISA) Eds Özcel MA, Altıntaş N. Parazit Hastalıklarında Tanı. Türkiye Parazitoloji Derneği. Yayın No:15, İzmir, 1997;241-60.
11. Altıntaş N, Yazar S. Western blot (immunobloting) Eds Özcel MA, Altıntaş N. Parazit Hastalıklarında Tanı. Türkiye Parazitoloji Derneği. Yayın No:15, İzmir, 1997;343-72.
12. Biava MF, Dao A, Fortier B. Laboratory diagnosis of cystic hydatic disease. World J Surg 2001; 25:10-4.
POLİKİSTİK OVER SENDROMUNDA ANTİ MÜLLERYAN HORMON
/in BİLİMSEL BÜLTENLERİçindekiler
Yazı Boyutunu Değiştirebilirsiniz
Polikistik Over Sendromu Tanısında Anti-Müllerian Hormon
Polikistik Over Sendromu (PKOS), gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanıda zorluklara yol açmaktadır. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır. Anti-Müllerian Hormon (AMH) ölçümü, özellikle PKOS tanı ve şiddetinin belirlenmesinde yol gösterir. Özellikle Polikistik over morfolojisini (PKOM) tanımlamak için sensitif ve spesifik bir parametredir. Yapılan çalışmalar, AMH seviyesinin, PKOS tanısı için objektif bir kriter olabileceğini göstermektedir.
Polikistik Over Sendromu
Polikistik Over Sendromu, ilk kez 1935 yılında Stein ve Leventhal tarafından, yedi hastadan oluşan bir seride polikistik görünümlü overler ve amenore ile birlikte rapor edilmiştir. Aradan geçen yıllarda önemli gelişmeler kaydedilmiş olmakla birlikte halen sendromun etyopatogenezi ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar devam etmektedir (1).
Kronik anovulatuar infertilitenin en sık rastlanan sebebi olan PKOS; multisistemik, reprodüktif ve metabolik bir sendrom olarak tip 2 diyabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometrial karsinoma gibi uzun dönem riskleri taşıması nedeniyle günümüzde bir halk sağlığı problemi olarak da ön plana çıkmaktadır. PKOS’ lu kadınlarda gestasyonel diabet, gebeliğin indüklediği hipertansiyon, preeklamsi, komplike doğum ve erken doğum sıklığı da yüksektir (1, 2, 6, 7).
PKOS, klinik olarak hiperandrojenizm bulgularına yol açan bir ovaryal disfonksiyondur. Klinikte, en sık görülen hiperandrojenizm nedeni olan PKOS, gerçekte metabolik bozukluğun overlerdeki yansıması olup, reprodüktif çağdaki kadınlarda heterojen özellikte hiperandrojenizm ve sıklıkla oligo-anovulasyon gibi ovaryal disfonksiyona neden olan ve farklı fenotiplerle ortaya çıkan bir endokrin patolojidir (2, 4).
Günümüzde kabul görmüş ve kullanılan tanı kriterleri, NIH (National Institutes of Health) (1990), Rotterdam (2003) ve AES (Androgen Excess Society) (2006) kriterleridir. Bu tanı kriterlerinin ortak özelliği, ağırlıklı olarak, klinik ve ultrasonografik bulgulara dayanmasıdır. Bu bulgular, hiperandrojenizm (HA), oligo ve/veya anovülasyon (OA) ve polikistik over morfolojisidir (PKOM). Tanı koymak için 2 kriter yeterli olmasına karşın, AES kriterlerinden HA zorunludur (2, 3, 4). NIH’ de ise PKOM’ne bakılmaz.
Tablo 1 NIH, ROTTERDAM ve AES’e göre tanı kriterleri (4)
PKOS tanısında, tüm tanı kriterlerinde non-klasik adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümörler, androjen etkili ilaç kullanımı, Cushing sendromu, ağır insulin resistansının varlığı, tiroid disfonksiyonu ve hiperprolaktinemi gibi androjen fazlalığına neden olan hastalıkların dışlanması gerekmektedir (2, 3, 4).
Genelde PKOS tanısında kullanılan bu subjektif kriterlerden başka genel kabul görmüş objektif bir belirteç bulunmamaktadır. Yukarıda açıklandığı gibi genellikle tanı, klinik ve ultrasonografik bulgulara dayanmaktadır. Subjektif olan bu kriterlerden dolayı da PKOS prevalansı %2,2 ile %26 arasında değişiklik göstermektedir (4, 9).
Uzun dönemde yol açtığı sağlık problemleri nedeniyle kısa zamanda tanı koymaya yardımcı güvenilir objektif parametrelere gereksinim olduğu aşikardır. Bu amaçla yapılan çalışmalarda son yıllarda ön plana çıkan parametre AMH’dur. İnfertilitede over rezervinin değerlendirilmesindeki rolünün yanısıra pek çok fenotipi bulunan PKOS olgularında da tanıda kullanabileceği yönünde umut veren çalışmalar yayınlanmıştır (2-13) ve yayınlanmaya devam etmektedir.
Anti-Müllerian Hormon (AMH)
AMH, transforming growth factor familyasından bir glikoprotein olup, Müllerian inhibiting substance (MIS) olarak da isimlendirilir (5, 10).
AMH, erkekte testiste Sertoli hücrelerinde, kadınlarda ise overin granuloza hücrelerinde sentez edilir (5, 6). İlk olarak Sertoli hücrelerinin spesifik proteini olarak ve cinsiyet farklılaşmasında önemli rolü nedeni ile tanımlanmıştır. Fetal testisin Sertoli hücreleri tarafından 8. gebelik haftasından puberteye kadar yüksek düzeyde salgılanan bu glikoproteinin, Müller kanalının gelişimini engellediği vurgulanmıştır. AMH yokluğunda, yani fetal testis olmaması halinde ise Müller kanalı gelişerek, tuba
uterinalar, uterus ve vajina’nın üst kısmı oluşur. Bu nedenle, AMH genital organların gelişiminde önemli bir role sahiptir. Kız çocuklarında, AMH sekresyonu 36. gebelik haftasından başlayarak, menopoza kadar devam eder. Doğum sırasında çok düşüktür, ilk 2-4 yıl içinde minimal bir artış gösterir. Genellikle püberteye kadar salgılanmadığını ifade etmek yanlış olmaz. Yaşam boyunca, kadınlarda AMH düzeyi erkeklerden daha azdır (4, 6, 7, 10). Ooferektomi sonrasında ise 3-5 gün gibi kısa zamanda ölçülemeyecek düzeylere iner (10).
AMH, çapı 6-8 mm.ye kadar olan primer, preantral ve antral foliküllerden salgılanır. Sentezi folikülün granüloza hücrelerinde yapılır. Folikül büyüdükçe AMH sekresyonu azalır, 8 mm den büyük foliküllerden salgılanması çok azdır, 8-10 mm den büyük foliküllerden salgılanmaması dominant folikül seleksiyonu için gereklidir (4).
AMH, foliküler gelişime inhibe edici yönde etki eder. Bu etkisini hem recruitment döneminin başlangıcında ve hem de antral foliküllerin FSH’a karşı sensitivitelerini azaltarak foliküler seleksiyonda rol oynar (şekil-1). Böylece aşırı foliküler recruitmentı ve foliküler gelişimi engelleyerek, folikülogenezde fizyolojik sınırları belirleyici rolü vardır. AMH yokluğunda ise recruitment hızı artarak, primordial folikül rezervinin hızla tükenmesi söz konusu olabilir (4).
ŞEKİL 1 AMH sekresyonu ve etkisi. Primer ve küçük antral foliküllerden salgılanır, folikül büyüdükçe, sekresyonu azalır. AMH, recruitment başlangıcında ve FSH’ın foliküler gelişimi engelleyici yönde etkilidir (4).
AMH-PKOS İlişkisi
PKOS, gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanısal zorluk göstermektedir. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır.
Öncelikle over reservinin belirlenmesinde kullanılan AMH ölçümlerinin, hiperandrojenizm olgularında normalden daha yüksek olması dikkat çekmiş olup, PKOS tanısında, AMH ölçümlerinin yeri olabileceği düşüncesine yol açmıştır (2, 7, 11).
Literatürde, tüm çalışmalarda, PKOS olgularındaki AMH değeri, kontrol grubuna göre 2-3 kat yüksek olarak bulunmuştur (2-14) (şekil.2). PKOS olgularında ortalama AMH serum değerleri 5.0-8.5 ng/mL arasında değişmektedir (4, 10).
Antral folikül sayısı ile, serum androjen düzeyinin paralel olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde antral folikül sayısı ile, küçük over foliküllerinin belirteci olan AMH arasında da benzer ilişki gösterilmiştir (2, 5, 11, 14).
AMH, folikülogenezde inhibitör rol oynamaktadır, bu da PKOS’da anovülasyon nedenini açıklayabilir. PKOS’da AMH yüksekliğinin anahtarı da budur (13).
AMH değeri arttıkça, PKOS tanısal değeri de artış göstermektedir (7,11). Özellikle LH/FSH oranlarının normal olduğu PKOS olgularında, AMH’nın daha belirleyici olması tanısal değerini artırmaktadır (şekil.3). PKOS’lu kadınlarda
LH artışının olması ve bunun AMH seviyesi ile paralellik göstermesi doğaldır. Ancak AMH düzeyi, LH dan farklı olarak, direkt olarak artmış antral folikül sayısının göstergesi olup, PKOS’da tanısal değer taşımaktadır (9).
PKOS tanı kriterlerinden olan over morfolojisinin USG ile değerlendirilmesinin standardize edilmesi güçtür (2, 9). USG sonuçlarının yorumlanması subjektif nitelikte olup gözlemciler arası değişkenlik gösterebilmektedir. Hedef kitlenin büyük çoğunluğu gençler ve üreme çağındaki kadınlar olup, onlar da bekaret ya da obezite nedenleri ile transvajinal ultrasonografi değerlendirmesi için uygun olmayabilirler. Bundan başka, PKOS’ un farklı fenotipleri, tanıyı daha da zorlaştırmaktadır. AMH seviyesi,
PKOS ve PKOM tanısı için foliküler fazdaki USG ihtiyacını azaltabilir. Diğer taraftan AMH testinin, menstruasyonun herhangi bir gününde ölçülebilmesi ve stabil olması da bir diğer avantajdır (3, 9).
Bir çok çalışmada PKOM ve AMH düzeyi arasında korelasyon tespit edilmiştir (7, 8, 12).
PKOS’da AMH fazlalığının, sadece antral folikül sayısının artışından değil, granuloza hücrelerindeki AMH sekresyonunun artışından da kaynaklandığı gösterilmiştir. Farklı çalışmalarda PKOS’lu kadınlardaki granuloza hücrelerinin sekresyon artışının folliküler sıvıda normale oranla 18-75 kat daha yüksek olduğu gösterilmişir (4, 5, 6, 10).
ŞEKİL 2 PKOS ve kontrol olgularında ortalama AMH
değerleri. PKOS’lu hastalarda ortalama AMH değeri
7,34 ng/ml bulunmuş olup, bu değer PKOS olmayanlarda
2,24 ng/ml olarak bulunmuştur (9).
ŞEKİL 3 AMH persantil değerlerine göre PKOS tanı oranları. Bu grafikte özellikle, LH Ve LH/FSH oranı gibi genellikle
kullanılan değerler normal sınırlarda iken AMH’nun artmış olması dikkat çekicidir. (9)
PKOS’lu hastaların gerek serum ve gerekse foliküler sıvılarındaki artmış AMH düzeyinin anovulasyon etyolojisinde rolü olduğu sanılmaktadır. Bu olgularda immature oosit sayısının artışı söz konusudur (4). Diğer yandan, PKOS’da AMH artışının, folikülogenezin aksaması sonucunda pre-antral ve küçük antral folikül sayısındaki artışın sonucu da olabileceği vurgulanmıştır (10).
AMH’ın PKOS tanısı yanında, PKOS şiddetini belirleme çalışmaları da sürmektedir. Şahmay ve arkadaşlarının 2013’te, 251 hastada 4 temel PKOS fenotipinde çeşitli parametreleri karşılaştırmışlardır ve PKOS şiddeti ile AMH değerinin paralel bir seyir izlediğini tespit etmişlerdir. Buna göre, en yüksek AMH değeri, PKOM+OA+HA olgularda, bu üç kriterden ikisininin bulunduğu olgularda ise daha düşük AMH düzeyi saptamışlardır (7). Bu ve buna benzer çalışmalarda, serum AMH seviyesinin, PKOS’da semptomların ağırlığı ile de paralellik gösterebileceği ileri sürülmüştür (tablo-3) (7, 13, 15).
Folikül sayısı yerine AMH ölçümlerinin, PKOM tanısına yeterli olabileceği vurgulanmaktadır. Bir başka ifadeyle USG yerine AMH ölçümünün kullanılabileceği konusunda pek çok çalışma vardır. Pek çok güncel çalışmada PKOM yerine AMH kullanılabileceği gösterilmiştir (tablo-4) (2, 4).
Bir çok çalışmada PKOS tanısında AMH düzeyi için, sınır değer belirlenmeye çalışılmıştır. Tüm çalışmalarda PKOS’ta artmış AMH seviyeleri bildirilmesine rağmen sınır değerlerindeki tutarsızlığın, hasta sayısı, örnek seçim kriterleri, ırksal özellikler ve PKOS fenotiplerindeki farklılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir (9).
Ancak, son yıllarda PKOS tanısında yapılan benzer çalışmalarda AMH ölçümlerinin hem sensitivite, spesifisite değerleri, hem de sınır değerleri birbirlerine oldukça yakın bulunmuştur.
Dewailly ve arkadaşları, 2011’de 240 hasta da yaptıkları çalışmada, sınır değerini 5ng/mL saptamışlardır (sensitivite: %92 – spesifite: %97) (2).
Şahmay ve arkadaşları, 2013’de 570 ve 606 hasta içeren farklı iki çalışmaların sırasıyla, AMH sınır değerini 3.8 ng/ml ve 3,94 ng/ml olarak saptamışlardır. Klasik 3 tanı kriterine göre tanı konmuş olgularda AMH değerini kullanarak yeniden değerlendirdiklerinde tanısal gücün önemli ölçüde arttığını da tespit etmişlerdir (tablo-5) (9,12,15). Bir diğer ifade ile, tek başına AMH değeri yerine, AMH ile birlikte OA ve/veya HA kriterleri kullanıldığında PKOS tanısal gücü çok artmaktadır.
Sonuç olarak; PKOS, gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanıda zorluklara yol açmaktadır. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır. AMH ölçümü, PKOS ve PKOM tanısı için foliküler fazdaki ultrasonogarfi ihtiyacını azaltır. Ultrasonografi ile folikül sayısını tespit etmenin dezavantajları da göz önüne alındığında, PKOM ve PKOS’u tanımlamak için AMH sensitif ve spesifik değeri yüksek, bir parametredir. OA ve/veya hiperandrojenizm HA ile kombine edildiğinde tanısal gücü çok artar. Ayrıca klasik bulgular göstermeyen, düşük LH ve LH/FSH oranı olan hastalarda tanıda çok yol göstericidir. PKOS tanı ve şiddetinin belirlenmesinde yol gösterir. AMH seviyesi, PKOS tanısı için objektif bir kriter olabilir. Özellikle PKOS tanısında tereddüt edilen olgularda, infertilite tedavisinde over hiperstimülasyon sendromu gelişim riskinden korunmak için de AMH tek, güvenilir ve çok yol gösterici bir parametredir.
KAYNAKLAR
1. Demir M. Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2):79-85.
2. Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, Robin G, Leroy M, Pigny P, Duhamel A, Catteau-Jonard S. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum Reprod. 2011;26: 3123-3129.
3. Eilertsen T, Vanky E, Carlsen S. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? Hum. Reprod. (2012) 27 (8): 2494-2502.
4. Şahmay S. Polikistik over Sendromu ve Anti Müllerian Hormon. 2015>
5. Pellatt L, Hanna L, Brincat M, Galea R, Brain H, Whitehead S, Mason H. Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:240–245.
6. Pişkinpaşa Serhan. Yıldız Bülent O. Polikistik Over Sendromu.Hacettepe Tıp Dergisi 2005; 36: 168-174
7. Şahmay S. Atakul N, Oncul M, Tuten A, Aydogan B. Serum anti-Mullerian hormone levels in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome. 2013; 170(1) : 157-161.
8. Homburg R, ray A, Bhide P, Gudi A, Shah A, Timms P, Grayson K. The relationship of serum anti-mullerian hormone with polycystic ovarian morfology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2013;28(4): 1077-1083.
9. Sahmay S, Atakul N, Aydogan B, Aydin Y, Imamoglu M, Seyisoglu H. Elevated serum levels of anti-Müllerian hormone can be introduced as a new diagnostic marker for polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(12):1369-74.
10. La Marca A, Broekmans F.J, Volpe A , Fauser B.C, Macklon N.S. Anti-Müllerian hormone (AMH): what do we still need to know? Human Reproduction, 24:2264, 2009
11. Yi-Hui Lin. Yi-Hui Lin, Wan-Chun Chiu, Chien-Hua Wu, Chii-Ruey Tzeng, Chun-Sen Hsu, Ming-I Hsu, Antimullerian hormone and polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility.2011;96(1):230-235
12. Sahmay S. Aydin Y. Oncul M Senturk L. Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome: AMH in combination with clinical symptoms: J Assist Reprod Genet DOI 10.1007/s10815-013-0149-0
13. Pellatt L, Rice S, Mason HD.:. Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction. 139;825, 2010
14. Sahmay S, Demirayak G, Guralp O, Ocal P, Senturk LM, Oral E, Irez T. Serum anti-müllerian hormone, follicle stimulating hormone and antral follicle count measurement cannot predict pregnancy rates in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 29:589-95,2012014
15. Sahmay S, Aydın Y, Atakul N, Aydogan B, Kaleli S. Relation of antimullerian hormone with the clinical signs of hyperandrogenism and polycystic ovary morphology:Gynecol Endocrinol, 2014; 30(2): 130–134