Mody Paneli – 02.10.2017

MODY (Maturity-Onset Diabetes of Young); genç başlayan (genellikle < 25 yaş), insüline bağımlı olmayan ve klinik olarak heterojen bir diyabet tipidir. Monogenik bir hastalık olan MODY, çoğunlukla otozomal dominant kalıtım gösterir ve tüm diyabet olgularının yaklaşık %2-3’ünü oluşturur. Genetik heterojenite de gösteren MODY’i Tip 1 ve 2 Diabetes Mellitus’tan (DM) ayırt etmek zor olabilmektedir. Birçok toplumda Tip 2 DM tanısı alan hastaların %5’lik bir kısmının MODY olduğu öngörülmektedir. Örneğin İngiltere’de MODY vakalarının %80’den fazlasının Tip 1 veya 2 DM olarak yanlış teşhis edildiği gösterilmiştir. MODY’nin DM’den farklı olan belirgin özellikleri; Tip 1 DM’de sıklıkla tespit edilen otoantikorların ve Tip 2 DM’de genellikle görülen obezitenin bulunmamasıdır. MODY’nin tedavisinin genetik etiyolojiye göre değişiyor olması, seyrek görülen bu hastalığın klinik önemini arttırmaktadır.

MODY Temel Panel hastalık ile ilişkilendirilmiş HNF1AHNF1BHNF4A ve GCK genlerinin dizilenmesini içerir.
MODY Genişletilmiş Panel kapsamında ise temel paneldeki genlere ek olarak ABCC8INSKCNJ11PDX1NEUROD1KLF11CELPAX4 ve BLK genleri yer almaktadır.
MODY panellerinde, belirtilen genlere ait tüm kodlayan ekzonik bölgeler yeni nesil dizileme ile taranır ve ortaya çıkan varyasyonların biyoinformatik analizleri yapılır. Ortalama hizmet süresi 4-6 haftadır.

Gençlerde görülen ve erişkin başlangıçlı diyabet gibi seyreden MODY şüphesi olan hastaların genellikle:

  • Yaşları genç olur (diyabet başlangıç yaşı <25)
  • Ailelerinde iki veya daha fazla kuşakta diyabet bulunur (otozomal dominant geçişli)
  • Hiperglisemiye eşlik eden obezite veya metabolik sendrom öyküsü bulunmaz
  • İnsülin dirençleri yoktur ve pankreas rezervleri iyidir
  • Asıl sorun insülin sekresyon mekanizmasında olduğu için otoantikorları negatif bulunur
  • Kan glukoz regülasyonları için insülin tedavisi gerekmez veya düşük dozla regülasyon sağlanır

Günümüzde birçok vakada MODY tanısı atlanmış veya Tip 1 veya 2 DM olarak yanlış sınıflandırılmıştır. Tip 1 ve 2 DM tanısı ile izlenen, ancak atipik gidiş gösteren, insülin direnci saptanmayan veya sülfonilüre grubu ilaçlara aşırı duyarlılığı olan hastalarda MODY’yi düşünmek ve uygun moleküler testler ile tanıyı doğrulamak, diyabet tedavisi için anahtar rol oynamaktadır. Moleküler tanı, hastanın prognozunu etkileyecek uygun tedavinin seçimi, genetik danışma verilmesi ve risk altındaki bireylerin taranması açısından çok büyük önem taşımaktadır. Hastalığın seyri ve ek komplikasyonlar ile ilişkili risk, genellikle ilişkili gen mutasyonlarına bağlıdır. Gelişen moleküler test olanakları ile yeni genler tanımlandıkça, MODY sınıfının giderek genişleyeceği düşünülmektedir. MODY tanısı için, genetik test genellikle sadece klasik özelliklere sahip olanlarda yapılmaktadır. Bununla birlikte, genetik olarak MODY tanısı konan hastaların sadece %50’si klasik kriterleri karşılamaktadır.

MODY (OMIM: 606391) hastalarının %80-85’lik bir kısmında HNF1AHNF1BHNF4A ve GCK genlerinden birinde mutasyonlar görülmektedir. Diğer genlerdeki mutasyonlar (NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, PDX1, INS, BLK, KCNJ11 ve APPL1) ise MODYhastalarının %15-20’lik kısmında görülmektedir. Ek olarak, ABCC8 genindeki mutasyonların da MODY kriterlerini karşıladığı gösterilmiştir.

HNF1A ve HNF4A mutasyonları olan hastalar, yavaş ilerleyen beta-hücre işlev bozukluğuna sahiptirler. Düşük doz sülfonilüre ile tedavi, insülin veya metformin tedavisine kıyasla stabil glisemik kontrol ve yaşam kalitesinde iyileşme ile sonuçlanmaktadır. HNF1Agenindeki mutasyonlar, MODY olgularının yaklaşık %20-50’sini oluşturan MODY3’e neden olur. MODY3 ile ilişkili fenotip, hastalarda normal kan glikoz seviyelerinden yüksek seviyelere kadar değişkenlik göstermektedir. MODY3 hastaları, erken yaşta beta hücre yetmezliği ve ilerleyici hiperglisemi veya ergenlik döneminde mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riski altındadırlar. Hiperglisemik kontrol sülfonilüre tedavisi ile uzun yıllar sürdürülebilir, ancak MODY3’lü bireyler genellikle insülin tedavisine ihtiyaç duyabilirler. HNF4A genindeki mutasyonlar, MODY olgularının yaklaşık %5’ini oluşturan MODY1’e neden olur ve MODY3’e benzer bir seyir gösterir.

PDX1 genindeki heterozigot mutasyonlar ise MODY4’e neden olur. MODY2MODY olgularının %20-50’sini oluşturan GCK genindeki mutasyonlar sonucu ortaya çıkar. MODY2 hastaları tipik olarak, hafif-orta derecede açlık hiperglisemisine sahiptirler ve genellikle asemptomatiktirler. MODY2’ye sahip bireylerin çoğunluğu tek başına diyetle kontrol altına alınır ve nadiren ilaç tedavisine ihtiyaç duyulmaktadır. GCK-MODY, tipik olarak HbA1c <%7 (53 mmol/mol) ile birlikte hafif ve ilerleyici olmayan hiperglisemi gösteren bir fenotipe sahiptir. Diğer tiplerdeki artmış mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ile ilişkili değildir. Tedavi genellikle HbA1c düzeyini değiştirmez. GCK-MODY’nin moleküler tanısı, farmakolojik tedavinin kesilmesine ve gerekli tıbbi gözetim sıklığının azalmasına olanak tanır.