Kromogranin A – 07.12.2015

KROMOGRANİN A

Kromogranin A (CgA), Nöroendokrin tümörler için en spesifik ve güvenilir tümör belirtecidir. Plazma Kromogranin A (CgA) düzeyi feokromositoma, karsinoid tümörler, pankreatik adacık hücreli tümör, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve daha bir çok Nöroendokrin Tümör’de yükselmektedir.

 

 

KROMOGRANİN A

 

Nöroendokrin tümörler; vücudun çoğu organ ve dokusundan oluşan, heterojen kanserlerdir ve küçük hücreli akciğer kanseri gibi agresif tümörleri, karsinoid tümörler gibi düşük büyüme hızlı tümörleri ya da orta agresifl ikteki çeşitli kanserleri kapsarlar. Bir Nöroendokrin tümör (NET)’den süphelenildiğinde, klasik klinik semptomlar oluşabilir. Fakat NET’lerin büyük çoğunluğu hiç spesifik semptom göstermez. Bu nedenle biyokimyasal tanı büyük önem taşır. Geçtiğimiz on yılda, dolaşan çeşitli peptidlerin radioimmunoenzimatik ölçümlerinin validasyonu ile NET’ lerin klinik farkındalığı ve tanısı artmıştır. Bununla beraber NET’in rölatif düşük insidansı ve ölçülebilir çok sayıda hormonun varlığında, klinisyenler ölçülebilir değişkenlerin klinik değerini ve maliyetetkinliğini bilmeye gereksinim duymaktadır. Bir glikoprotein olan Kromogranin A (CgA) insanda üzerinde en çok çalışılan granindir. CgA’ nın nöroendokrin dokuda her yerde bulunması ve peptid hormonlarla birlikte salgılanması, onu nöroendokrin fenotipli tümörler için en spesifik belirteç yapar (1). Plazma CgA düzeyi feokromositoma, karsinoid tümörler, pankreatik adacık hücreli tümör, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve daha bir çok NET’de yükselir ve CgA’ nın serum üzeyinin ölçülmesi NET’ li hastaların takibinde ileriye dönük çok büyük bir adımdır. CgA; ilk kez 1965 yılında Banks ve Helle tarafından tanımlanmıştır, (2) 48 kDa moleküler ağırlığında, 439 amino asitden oluşmuş bir asidik proteindir ve çeşitli endokrin ve nöroendokrin sistemlerin normal veya neoplastik hücreleri tarafından eksprese edilir. CgA, adrenal medulladaki depo granüllerinden katekolaminlerle birlikte ya da hipokalsemiye yanıt olarak paratiroid bezinden parathormon ile birlikte salgılanır.
CgA’ nın moleküler KROMOGRANİN A Kromogranin A (CgA), Nöroendokrin tümörler için en spesifik ve güvenilir tümör belirtecidir. Plazma Kromogranin A (CgA) düzeyi feokromositoma , karsinoid tümörler, pankreatik adacık hücreli tümör, medüller tiroid kanseri, küçük hücreli akciğer kanseri ve daha bir çok Nöroendokrin Tümör’de yükselmektedir. yapısı incelendiğinde 2 kısımdan oluştuğu görülür. C terminal alan dimertetramer dengenin sağlanmasında önemlidir, N-terminal alan ise dimer formundadır ve hızlı ayrılmadan sorumludur. Pro-hormon olarak sentezlenen CgA, depolandığı granüllerde çeşitli proteazlar tarafından N-terminalinde bulunan peptidden başlayan bir sinyal ile spesifik ayrılmaya uğrar. Yapısındaki, özellikle C-terminal bölgesinde bulunan çift bazik amino asit alanları, spesifik proteazların potansiyel proteolitik alanlarını oluşturur. N- terminalinde bulunan 17 ve 38. iki sistein amino asit rezidüsü arasındaki disülfid köprüsü, CgA ile ilişkili çeşitli biyolojik aktivitelerde yol göstericidir. CgA’nın posttranslasyonel modifikasyonunda O-glikolizasyon, fosforilasyon ve sülfasyon önemli biyolojik olaylardır (3).

CgA ve türevlerinin önemli fizyolojik görevleri vardır. CgA’nın dokuya spesifik proteazlar ile ayrılması ile oluşan başlıca biyolojik aktif peptidler; Katestatin, Pankreastatin, Vasostatin 1 ve Vasostatin 2 dir.

KROMOGRANİN A VE TÜREVİ PEPTİDLERİN GÖREVLERİ:

1- İnflamasyonda bakterisidal ve antifungal aktivite

2- Kardiyovasküler reaksiyonlarda inhibitör düzenleyici etki (vazodilatasyon, negatif inotropik etki)

3- İmmunite ve enerji metabolizmasının düzenlenmesi

4- Kalsiyum düzeyinin dengelenmesi

5- Apoptozisin indüklenmesi

6- Hücre adezyonu CgA; tüm nöroendokrin hücrelerde yaygın bulunuşu nedeniyle, bu hücreler için genel bir belirteçtir ve CgA düzeyinin çeşitli hormon sekrete eden ya da etmeyen NET’lerde yükseldiği yapılan çok sayıda çalışma ile gösterilmiştir ve NET’lerin tanısı ve evrelemesi tümör belirteci olarak serum CgA’ nın ölçülebilmesi sayesinde önemli derecede gelişmiştir. Bu nedenle CgA’ nın NET’lerin tanısı ve takibinde kullanımı bir çok dernek tarafından; Europian Neuroendocrine
Tumor Society (ENETS), UK and Ireland Neuroendocrine Tumour Society (UKINETS), North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) önerilmektedir (4,5,6,7,8)

CgA’nın düzeyi hücre tipine ve hücrede bulunan sekretuar granüllerin sayısına bağlıdır ve ekzositozis ile fizyolojik olarak salınır ve gastro-entero-pancreatic nöroendokrin tümörlerde (GEP-NET), feokromositomada, karsinoid tümörlerde, tiroid
medüller kanserde, paratiroid adenomda, nöroblastomda, küçük hücreli akciğer kanserinde, bronkopulmoner NET’lerde, MEN 1 sendromunda ve daha bir çok NET’de kanda tümör belirteci olarak saptanır. CgA’nın NET’lerde spesifitesi %68-100
arasındadır ve sensitivitesi gastrinomada (%100), feokromositomada (%80), karsinoid tümörde (%69) seviyelerindedir. CgA’nın düzeyi tümörün büyüklüğü ve metastazın varlığı ile de ilişkilidir. Metastazlı hastalarda CgA sensitivitesi %60-100 arasındadır
ve 100-1000 kat yüksek CgA düzeyleri saptanır (9). ENETS 2012 yılında yayınladığı konsensüs kılavuzunda; her tür orijinli NET’le ilişkili serum belirteci olarak CgA’ nın son derece önemli ve duyarlı bir tümör belirteci olduğunu belirtmekte
ve tedaviye cevabın değerlendirilmesi ve karaciğer metastazlı hastaların takibinde de kullanılmasını önermektedir (10).

Benzer şekilde NANETS; NET’lerin tanısı için yayınladığı Konsensüs Klavuzunda; gastrik karsinoid tümörlerin tanısında ve somatostatin anologlarıyla tedavinin takibinde CgA’nın ölçülmesini önermiş ve tedaviyle CgA düzeyinin azaldığını ve bunun
tümör kitlesinin küçüldüğünün ve tümör hücrelerinden salınımının ve hormonal sentezdeki değişikliğin göstergesi olduğunu vurgulamıştır. Yine aynı kılavuzda feokrositomada CgA’nın sensitivitesinin %95, spesifitesinin %96 olduğu belirtilmiştir (7).

Günümüzde CgA ‘nın ölçümünde bir çok ticari kit mevcuttur. Son zamanlarda tam otomasyon sistemde, TRACE (Time-Resolved Amplified Crtptate Emission) teknolojisini kullanan İmmunofl oresan ölçüm kiti de geliştirilmiştir. Bu metod kullanılarak
yapılan 229 NET’li hastada; feokromositomada sensitivite %100, GEPNET’li grupta sensitivite %94 olarak bulunmuştur (11). Burada önemli nokta; değişik metodlar ve kitler arasında önemli farklılıklar olduğu için, takip ölçümlerinin aynı laboratuvarda, ya
da en azından aynı metod ve reaktif ölçülmesi gerektiğidir (10).

CgA’nın açlık ve tokluk düzeylerinde istatistiksel olarak önemli fark yoktur. Aynı zamanda, sağlıklı bireylerde, CgA’nın serum konsantrasyonlarında gün içinde ya da günler arasında önemli fark bulunmamıştır. Bu durum, CgA’nın güvenilir bir tümör
belirteci olarak kullanılabilmesi için önemlidir (12). CgA ölçümleri serumda yapılmalıdır. Kan alımından sonra hemen ölçüm yapılamayacaksa serum analize kadar -20 C˚de saklanmalıdır.

CgA ölçümünde dikkat edilmesi gerekli diğer iki durum; ilaç kullanımı ve NET dışı CgA artışlarıdır. Başlıca iki grup ilaç kullanımı CgA düzeyinde belirgin yükselmeye neden olmaktadır. Bunlar proton pompa inhibitörleri ve histamin H2–reseptör blokürleridir.
Bu nedenle bu grup ilaçların CgA ölçümünden yaklaşık iki hafta önce kesilmesi önerilmektedir. Böbrek ve karaciğer gibi bazı organ disfonksiyonları da CgA düzeyinde önemli ölçüde yükselmeye neden olur. Böbrek yetmezliğinde, CgA sistematik
olarak artar ve son dönem böbrek hastalarında en yüksek düzeylere ulaşır. CgA’da orta ya da hafif derecede artışa neden olan diğer patolojik durumlar; akut koroner sendrom, kalp yetmezliği, sistemik romatoid artrit ve hipertiroidizmdir (9).

Sonuç olarak Kromogranin A, tüm nöroendokrin tümörlerin tanısında ve tedavinin, hastalığın progresyonu ve regresyonunun izlenmesinde ve de rekürrenslerin saptanmasında güvenilir, en iyi serum tümör belirtecidir ve tüm nöroendokrin tümör
derneklerince kullanımı önerilmektedir.

KAYNAKLAR

1. M. Stivanello, A. Berruti, M.Torta A.Termine, M.Tampellini, G. Gorzegno, A. Angeli &l. Dogliotti. Circulating Chromogranin A in the assessment of patient with neuroendocrine tumours. A single institution experience. Annals of Oncology 12( Supp.2) : S73-S77,2001

2. Ines Totzauer . Werner Amselgruber . Fred Sinowatz, Manfr ed Gratzl. Early expression of chromogranin A and tyrosine hydroxylase during prenatal development of the bovine adrenal gland. Anat Embryo1 (1995) 191 : 139-143

3.
 Tota B, Quintieri AM, Di Felice V, Cerra MC. New biological aspects of Chromogranin Aderived peptides: Focus on vasostatins. Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol 2007;147:11-8.

4. Svenja Nölting, Axel Kuttner, Michael Lauseker , Michael Vogaser et all. Chromogranin A as Serum Marker for Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors :A single Center Experience and Literatüre Review Cancers 2012, 4(1), 141-155

5. Ahmed, A; Turner, G; King, B; Jones, L; et al. Midgut neuroendocrine tumours with liver Metastases: Results of the UKINETS study. Endocr. Relat. Cancer 2009 ,16, 885-894

6.
 O’Toole, D.; Grossman, A.; Gross, D.; Delle Fave, G.; Barkmanova, J.; O’Connor,J.; Pape, U.F.; Plockinger, U. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Biochemical markers. Neuroendocrinology 2009, 90, 194-202.

7. Vinik, A.I.; Woltering, E.A.; Warner, R.R.; Caplin, M.; O’Doriso, T.M.; Wiseman, G.A.; Coppola, D.; Go, V.L. NANETS consensus guidelines for the diagnosis of neuroendocrine tumor. Pancreas 2010, 39, 713-734.

8. Lawrence, B.; Gustafsson, B.I.; Kidd,M.; Pavel.M.; Svejda,B.; Modlin, I.M. Th e clinical relevance of chromogranin A as a biomarker for gastroentropancreatic neuroendocrine tumors. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2011,40,111-134

9. Glinicki P1, Jeske W. Chromogranin A (CgA)–the infl uence of various factors in vivo and in vitro, and existing disorders on it’s concentration in blood. Endokrynol Pol. 2010 Jul-Aug;61(4):384-387.

10. ENETS Consensus Guidelines. Neuroendocrinology 2012;95:74–176

11. Theodora Popovici, Baptiste Moreira, Marie-Helene-Schlageter, Phuong-Nhi Bories. Automated two-site immunofl uorescent assay for the measurement of serum chromogranin A. Clinical Biochemistry 47(2014) 87-91

12. Lise Pedersen, Mads Nybo Preanalytical factors of importance for Chromogranin A. Clinica Chimica Acta. 436(2014) 41-44

Selenyum – 07.12.2015

SELENYUM

Yüksek konsantrasyonları toksik olan selenyum, eser element olarak vücut için esansiyeldir. Vücudumuzda bir çok enzimin kofaktörüdür ve temel olarak antioksidan fonksiyonuyla bilinir. Selenyumun bazı kanser tiplerine karşı koruyucu olabileceği, erkek fertilitesini artırdığı, kardiyovasküler mortalitede azalma sağladığı ve astımda inflamatuar mediatörlerin yapımını baskıladığı gösterilmiştir (1).

 

SELENYUM

Selenyum adı, eski Yunanda ay tanrıçası Selene’ den gelmektedir. 1800’ lerin başında modern kimyanın kurucularından olarak nitelendirilen İsveçli Jöns Jakob Berzelius tarafından ilk kez keşfedilmiştir. Ancak bir asır sonra eser element olarak fonksiyonları tanımlanmaya başlanmıştır (2). Periyodik cetvelde 34. Sırada bulunmaktadır ve atom ağırlığı 78.96’ dır.

Selenyum insan sağlığı için önemli ve gerekli olan esansiyel eser elementlerden biridir. Özellikle E vitamini ile birleştiğinde antioksidan olarak çalışır ve hücre yapısına zarar veren serbest radikallere karşı koruma sağlar. İnsanlarda organizmayı oksidatif hasarlardan koruyan glutatyon peroksidazların, deiyodinazların, tiyoredoksin redüktazın ve selenoprotein P’ nin de dahil olduğu pek çok metabolizmada rol oynamaktadır. Selenyum, iz element olarak inflamatuar, immunregülatuar ve endokrin
fonksiyonların düzenlenmesi için hem yapısal ve hem de kofaktör olarak rol alır. Vücudumuzda bulunan serbest radikaller hücre yapısı dışında DNA’ya zarar verebilir, kalp hastalıkları ve kanser türleri dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara zemin hazırlar. Selenyum gibi antioksidanlar serbest radikalleri nötralize ederek zararlarını en az düzeyde tutar (3).

Selenyum organik (Selenometiyonin ve Selenosistein) ve inorganik (Selenat ve Selenit) olmak üzere iki formda bulunur (4). Hayvan ve insan dokularındaki selenyumun büyük çoğunluğu selenometiyonin formundadır. İskelet kası total selenyum miktarının yaklaşık %28 ile %40’ a varan bölümünü içermesiyle selenyum depolanmasının major bölümünü oluşturur (5).

Selenyum durumunun çok sıklıkla kullanılan göstergesi plazma ve serum konsantrasyonlarının ölçümüdür. Serum ve idrar selenyum konsantrasyonları son günlerde alınan selenyum miktarını yansıtır. Bir ya da daha fazla selenoproteinlerin (Glutatyon peroksidaz ve selenoprotein P gibi) miktar ölçümü de selenyum durumunun fonksiyonel ölçümü olarak kullanılır (5).

SELENYUM KAYNAKLARI

Selenyum, hayvan dokularında proteinle birleştiğinden et, et ürünleri ve balık en güvenilir kaynaklardır. Arpa, buğday gibi tahıl ve tohumlar da yetiştiği toprağın selenyum içeriğine bağlı olarak çeşitli miktarlarda selenyum içermektedir. Karaciğer, pekmez, süt ve süt ürünleri, yumurta, tereyağı, mantar, sarımsak, soğan, kırmızı biber, lahana, brokoli gibi yeşil yapraklı sebzeler ve tavuk eti bol miktarda selenyum içeren besinler arasındadır.

SELENYUM FONSİYONLARI

Selenyum birçok besinde doğal olarak ve vitamin takviyesi şeklinde preparatlarda bulunabilir. Biyolojik etkilerini yapısında yer aldığı selenosistein aminoasidini içeren selenoproteinler yoluyla gösterir. Bu etkiler; üreme, tiroid hormonu metabolizması, DNA sentezi, enfeksiyon ve oksidatif hasarın önlenmesi şeklinde sıralanabilir (3). Selenyum ilk araştırmalarda antikarsinojenik etkileri ile ilgi çekmiştir. Daha sonra 1990’lı yıllarda tiroid hormon metabolizması üzerindeki etkileri araştırılmaya başlanmıştır.
Selenyum ile ilgili yapılan çalışmalar arttıkça, dünyada ve Türkiye’de uzun yıllardır devam eden iyot suplementasyonu yanında, sağlıklı ve bilinen tiroid patolojisi olan kişilere, özellikle gebelere selenyum suplemantasyonu yapılıp yapılmaması gerektiği giderek artan sorular arasındadır (1).

 

SELENYUM EKSİKLİĞİ

Çin’in bazı bölgelerinde görülen ve kardiyomiyopatiye yol açan Keshan Hastalığı ile osteoartrite yol açan Kashin-Beck Hastalığı dışında Se eksikliği bildirilmemiştir (7).

SELENYUM TOKSİSİTESİ

Selenyum yüksek dozlarda alındığında toksiktir. Sülfoproteinlerin yapısındaki sülfürler yer değiştirerek enzimlerin, özellikle de solunum enzimlerinin inhibisyonuna yol açar (7)

ÇEŞİTLİ HASTALIKLARDA SELENYUMUN ROLÜ

SELENYUM VE KANSER

Çeşitli deneysel modellerde Selenyumun tümörogenezi inhibe ettiği gösterilmiştir (8). Yapılan hayvan modeli çalışmalarının üçte ikisinde selenyum eklenmesi ile tümör insidansında düşme gösterilmiştir. Selenyum’un in vitro olarak insan prostat kanser hücrelerinin büyümesini durdurduğu, temel içeriği Selenyum olan selenoproteinlerinin bazı transgenik fare modeli ve insan prostat kanser hücrelerinde baskılandığı ve ayrıca insanlarda oral alınan Selenyum’un selektif olarak prostat dokusu tarafından tutulduğunun gösterilmesi dikkatleri Selenyum üzerine çekmiştir (9). Anti oksidan etkisi, immün fonksiyonları arttırması, apopitozisi indüklemesi, hücre proliferasyonunu inhibe etmesi, karsinojen metabolizmasını değiştirmesi, yüksek Selenyum varlığında metabolitlerinin hücre toksisitesini sağlaması ve testosteron üretimini baskılaması gibi Selenyum’un antikanserojenik etkisini açıklamada ileri sürülen çok sayıda potansiyel mekanizma vardır (10-11). Kanser önleyici modellerde
Selenyumun biyoaktif formu metilselenol kullanılmaktadır (12). Epidemiyolojik çalışmalar gastrointestinal ve Prostat kanserini de içeren bazı kanserler ile Selenyum miktarı arasında ters bir ilişki olduğunu göstermektedir (13).

SELENYUM VE TİROİD

İlk kez 1987’de Goyens ve arkadaşları tarafından Afrika’nın endemik guatr bölgesinde kretenizmli çocuklarda serum selenyum ve glutatyon peroksidaz düzeylerinin düşük olduğu saptanarak bu çocuklarda toksik oksijen hasarının ve selenyum eksikliğinin tiroid bezi destrüksiyonuna yol açabileceği belirtilmiştir (14). Türkiye’den Aydın K. ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada endemik guatr bölgesinde iyot ve selenyum eksikliğine bağlı olarak önemli oranda guatr bulunduğu, tiroid fonksiyonlarının olumsuz yönde etkilendiği, iyot ve Se desteği yapılması gerektiği sonucuna varılmıştır (15).

SELENYUM VE VİRAL ENFEKSİYONLAR

Selenyum eksikliği İnfluenza, HIV ve Coxsackie virus gibi viral enfeksiyonların artmış insidansı, virulansı ve hastalığın seyri ile ilişkilendirilmiştir (16).

SELENYUM VE BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ

Yeterli selenyum tüketimi birçok yönden bağışıklık sisteminin fonksiyonları için esansiyeldir. Mc Kenzie ve arkadaşları selenyum eksikliğinin bazı spesifik yollardan immünite hücrelerinin etkinliğini baskıladığını göstermişlerdir.
Birçok ek çalışmalar da artmış selenyum alımının bağışıklık sistemini güçlendirdiği görülmüştür (17).

SELENYUM

SELENYUM VE ASTIM

Yapılan çalışmalarda, astımlı hastaların kan selenyum düzeylerinin düşük olduğu gözlenmiştir. Hamilelikte selenyumdan fakir beslenmenin bebekte selenyum eksikliğine yol açtığı ve kan selenyum düzeyleri düşük doğan çocuklarda ileride daha fazla astım geliştiği görülmüştür (18,19).

KAYNAKLAR

1. Türk Jem 2010; 14: 76-9

2.
 Köhrle J. The trace element selenium and the thyroid gland. Biochimie 1999;81:527-33.

3.
 Sunde RA. Selenium. In: Ross AC, Caballero B, Cousins RJ, Tucker KL, Ziegler TR, eds. M odern Nutrition in Health and Disease. 11th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012:225-37

4. Sunde RA. Selenium. In: Bowman B, Russell R, eds. Present Knowledge in Nutrition. 9th ed. Washington, DC: International Life Sciences Institute;2006:480-97

5.
 Terry EN, Diamond AM . Selenium. In: Erdman JW, M acdonald IA, Zeisel SH, eds. Present Knowledge in Nutrition. 10th ed. Washington, DC: Wiley- Blackwell; 2012:568-87

6. Institute of M edicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. National Academy Press, Washington, DC, 2000.

7. Biyokimya, 2.Baskı, Figen Gürdöl Evin Ademoğlu

8. Nakamura A, Shirai T, Takahashi S, Ogawa K, Hirose M, Ito N. Lack of modification by naturally occurring antioxidants of 3,2’-dimethyl-4-aminobiphenylinitiated rate prostate carcinogenesis. Cancer Lett. 1991:58;241-6.

9. Calvo A, Xiao N, Kang J, Best CJ, Leiva I, Emmert-Buck MR, et al. Alterations in gene expression profiles during prostate cancer progression: functional correlations to tumorigenicity and down-regulation of selenoprotein-P in mouse and human tumors. Cancer Res. 2002:62;5325-35.

10. Redman C, Scott JA, Baines AT, Basye JL, Clark LC, Calley C, et al. Inhibitory effect of selenomethionine on the growth of three selected human tumorb cell lines. Cancer Lett. 1998:125;103-10.

11. Thompson HJ, Wilson A, Lu J, Singh M, Jiang C, Upadhyay P, et al. Comparison of the effects of an organic and an inorganic form of selenium on a mammary carcinoma cell line. Carcinogenesis 1994:15;183-6.

12. Ip C, Thompson HJ, Zhu Z, Ganther HE. In vitro and in vivo studies of methylseleninic acid: evidence that a monomethylated selenium metabolite is critical for cancer chemoprevention. Cancer Res. 2000:60;2882-6

13. Li JY, Taylor PR, Li B, Dawsey S, Wang GQ, Ershow AG, et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: multiple vitamin/mineral supplementation, cancer incidence, and diseasespecific mortality among adults with esophageal dysplasia. J Natl Cancer Inst. 1993:85;1492-8.

14. Goyens P, Golstein J, Nsombola B, Vis H, Dumont JE. Selenium deficiency as a possible factor in the pathogenesis of myxoedematous endemic cretinism. Acta Endocrinol 1987;114:497-502.

15. Aydın K, Kendirci M, Karaküçük Eİ, Kırış A, Muhtaroğlu S, Tutuş A, Kurtoğlu S. Bir endemik guatr bölgesindeki 7-12 yaş grubu ilkokul çocuklarında tiroid volümleri, tiroid fonksiyonları, iyot ve selenyum düzeyleri. Türk Pediatri Arşivi 1998;33:205-10.

16. Selenium, immune function and resistance to viral infections Harsharn GILL and Glen WALKER Department of Primary Industries, Werribee Centre, Werribee, Victoria, Australia. trition & Dietetics 2008; 65 (Suppl. 3): S41–S47

17. European Journal of Clinical Nutrition (2004) 58, 391–402 & 2004 Nature Publishing Group All rights reserved 0954-3007/04

18. Devereux etal; Clin Exp Allergy 2007

19. Koçyiğit et al; Biol Trace Elem Res 2004