Polikistik Over Sendromunda Anti Mülleryan Hormon – 26.10.2015

POLİKİSTİK OVER SENDROMU TANISINDA Anti-MÜLLERİAN HORMON

Polikistik Over Sendromu (PKOS), gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanıda zorluklara yol açmaktadır. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır. Anti-Müllerian Hormon (AMH) ölçümü, özellikle PKOS tanı ve şiddetinin belirlenmesinde yol gösterir. Özellikle Polikistik over morfolojisini (PKOM) tanımlamak için sensitif ve spesifik bir parametredir. Yapılan çalışmalar, AMH seviyesinin, PKOS tanısı için objektif bir kriter olabileceğini göstermektedir.

 

POLİKİSTİK OVER SENDROMU

Polikistik Over Sendromu, ilk kez 1935 yılında Stein ve Leventhal tarafından, yedi hastadan oluşan bir seride polikistik görünümlü overler ve amenore ile birlikte rapor edilmiştir. Aradan geçen yıllarda önemli gelişmeler kaydedilmiş olmakla birlikte halen sendromun etyopatogenezi ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar devam etmektedir (1).

Kronik anovulatuar infertilitenin en sık rastlanan sebebi olan PKOS; multisistemik, reprodüktif ve metabolik bir sendrom olarak tip 2 diyabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometrial karsinoma gibi uzun dönem riskleri taşıması nedeniyle günümüzde bir halk sağlığı problemi olarak da ön plana çıkmaktadır. PKOS’ lu kadınlarda gestasyonel diabet, gebeliğin indüklediği hipertansiyon, preeklamsi, komplike doğum ve erken doğum sıklığı da yüksektir (1, 2, 6, 7).

PKOS, klinik olarak hiperandrojenizm bulgularına yol açan bir ovaryal disfonksiyondur. Klinikte, en sık görülen hiperandrojenizm nedeni olan PKOS, gerçekte metabolik bozukluğun overlerdeki yansıması olup, reprodüktif çağdaki kadınlarda heterojen özellikte hiperandrojenizm ve sıklıkla oligo-anovulasyon gibi ovaryal disfonksiyona neden olan ve farklı fenotiplerle ortaya çıkan bir endokrin patolojidir (2, 4).

Günümüzde kabul görmüş ve kullanılan tanı kriterleri, NIH (National Institutes of Health) (1990), Rotterdam (2003) ve AES (Androgen Excess Society) (2006) kriterleridir. Bu tanı kriterlerinin ortak özelliği, ağırlıklı olarak, klinik ve ultrasonografik bulgulara dayanmasıdır. Bu bulgular, hiperandrojenizm (HA), oligo ve/veya anovülasyon (OA) ve polikistik over morfolojisidir (PKOM). Tanı koymak için 2 kriter yeterli olmasına karşın, AES kriterlerinden HA zorunludur (2, 3, 4). NIH’ de ise PKOM’ne bakılmaz.

 

TABLO 1 NIH, ROTTERDAM ve AES’e göre tanı kriterleri (4)

PKOS tanısında, tüm tanı kriterlerinde non-klasik adrenal hiperplazi, androjen salgılayan tümörler, androjen etkili ilaç kullanımı, Cushing sendromu, ağır insulin resistansının varlığı, tiroid disfonksiyonu ve hiperprolaktinemi gibi androjen fazlalığına neden olan hastalıkların dışlanması gerekmektedir (2, 3, 4).

Genelde PKOS tanısında kullanılan bu subjektif kriterlerden başka genel kabul görmüş objektif bir belirteç bulunmamaktadır. Yukarıda açıklandığı gibi genellikle tanı, klinik ve ultrasonografik bulgulara dayanmaktadır. Subjektif olan bu kriterlerden dolayı da PKOS prevalansı %2,2 ile %26 arasında değişiklik göstermektedir (4, 9).

Uzun dönemde yol açtığı sağlık problemleri nedeniyle kısa zamanda tanı koymaya yardımcı güvenilir objektif parametrelere gereksinim olduğu aşikardır. Bu amaçla yapılan çalışmalarda son yıllarda ön plana çıkan parametre AMH’dur. İnfertilitede over rezervinin değerlendirilmesindeki rolünün yanısıra pek çok fenotipi bulunan PKOS olgularında da tanıda kullanabileceği yönünde umut veren çalışmalar yayınlanmıştır (2-13) ve yayınlanmaya devam etmektedir.

ANTİ-MÜLLERİAN HORMON (AMH)

AMH, transforming growth factor familyasından bir glikoprotein olup, Müllerian inhibiting substance (MIS) olarak da isimlendirilir (5, 10).

AMH, erkekte testiste Sertoli hücrelerinde, kadınlarda ise overin granuloza hücrelerinde sentez edilir (5, 6). İlk olarak Sertoli hücrelerinin spesifik proteini olarak ve cinsiyet farklılaşmasında önemli rolü nedeni ile tanımlanmıştır. Fetal testisin Sertoli hücreleri tarafından 8. gebelik haftasından puberteye kadar yüksek düzeyde salgılanan bu glikoproteinin, Müller kanalının gelişimini engellediği vurgulanmıştır. AMH yokluğunda, yani fetal testis olmaması halinde ise Müller kanalı gelişerek, tuba
uterinalar, uterus ve vajina’nın üst kısmı oluşur. Bu nedenle, AMH genital organların gelişiminde önemli bir role sahiptir. Kız çocuklarında, AMH sekresyonu 36. gebelik haftasından başlayarak, menopoza kadar devam eder. Doğum sırasında çok düşüktür, ilk 2-4 yıl içinde minimal bir artış gösterir. Genellikle püberteye kadar salgılanmadığını ifade etmek yanlış olmaz. Yaşam boyunca, kadınlarda AMH düzeyi erkeklerden daha azdır (4, 6, 7, 10). Ooferektomi sonrasında ise 3-5 gün gibi kısa zamanda ölçülemeyecek düzeylere iner (10).

AMH, çapı 6-8 mm.ye kadar olan primer, preantral ve antral foliküllerden salgılanır. Sentezi folikülün granüloza hücrelerinde yapılır. Folikül büyüdükçe AMH sekresyonu azalır, 8 mm den büyük foliküllerden salgılanması çok azdır, 8-10 mm den büyük foliküllerden salgılanmaması dominant folikül seleksiyonu için gereklidir (4).

AMH, foliküler gelişime inhibe edici yönde etki eder. Bu etkisini hem recruitment döneminin başlangıcında ve hem de antral foliküllerin FSH’a karşı sensitivitelerini azaltarak foliküler seleksiyonda rol oynar (şekil-1). Böylece aşırı foliküler recruitmentı ve foliküler gelişimi engelleyerek, folikülogenezde fizyolojik sınırları belirleyici rolü vardır. AMH yokluğunda ise recruitment hızı artarak, primordial folikül rezervinin hızla tükenmesi söz konusu olabilir (4).

ŞEKİL 1 AMH sekresyonu ve etkisi. Primer ve küçük antral foliküllerden salgılanır, folikül büyüdükçe, sekresyonu azalır. AMH, recruitment başlangıcında ve FSH’ın foliküler gelişimi engelleyici yönde etkilidir (4).

AMH-PKOS İLİŞKİSİ

PKOS, gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanısal zorluk göstermektedir. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır.

Öncelikle over reservinin belirlenmesinde kullanılan AMH ölçümlerinin, hiperandrojenizm olgularında normalden daha yüksek olması dikkat çekmiş olup, PKOS tanısında, AMH ölçümlerinin yeri olabileceği düşüncesine yol açmıştır (2, 7, 11).

Literatürde, tüm çalışmalarda, PKOS olgularındaki AMH değeri, kontrol grubuna göre 2-3 kat yüksek olarak bulunmuştur (2-14) (şekil.2). PKOS olgularında ortalama AMH serum değerleri 5.0-8.5 ng/mL arasında değişmektedir (4, 10).

Antral folikül sayısı ile, serum androjen düzeyinin paralel olduğu gösterilmiştir. Benzer şekilde antral folikül sayısı ile, küçük over foliküllerinin belirteci olan AMH arasında da benzer ilişki gösterilmiştir (2, 5, 11, 14).

AMH, folikülogenezde inhibitör rol oynamaktadır, bu da PKOS’da anovülasyon nedenini açıklayabilir. PKOS’da AMH yüksekliğinin anahtarı da budur (13).

AMH değeri arttıkça, PKOS tanısal değeri de artış göstermektedir (7,11). Özellikle LH/FSH oranlarının normal olduğu PKOS olgularında, AMH’nın daha belirleyici olması tanısal değerini artırmaktadır (şekil.3). PKOS’lu kadınlarda
LH artışının olması ve bunun AMH seviyesi ile paralellik göstermesi doğaldır. Ancak AMH düzeyi, LH dan farklı olarak, direkt olarak artmış antral folikül sayısının göstergesi olup, PKOS’da tanısal değer taşımaktadır (9).

PKOS tanı kriterlerinden olan over morfolojisinin USG ile değerlendirilmesinin standardize edilmesi güçtür (2, 9). USG sonuçlarının yorumlanması subjektif nitelikte olup gözlemciler arası değişkenlik gösterebilmektedir. Hedef kitlenin büyük çoğunluğu gençler ve üreme çağındaki kadınlar olup, onlar da bekaret ya da obezite nedenleri ile transvajinal ultrasonografi değerlendirmesi için uygun olmayabilirler. Bundan başka, PKOS’ un farklı fenotipleri, tanıyı daha da zorlaştırmaktadır. AMH seviyesi,
PKOS ve PKOM tanısı için foliküler fazdaki USG ihtiyacını azaltabilir. Diğer taraftan AMH testinin, menstruasyonun herhangi bir gününde ölçülebilmesi ve stabil olması da bir diğer avantajdır (3, 9).

Bir çok çalışmada PKOM ve AMH düzeyi arasında korelasyon tespit edilmiştir (7, 8, 12).

PKOS’da AMH fazlalığının, sadece antral folikül sayısının artışından değil, granuloza hücrelerindeki AMH sekresyonunun artışından da kaynaklandığı gösterilmiştir. Farklı çalışmalarda PKOS’lu kadınlardaki granuloza hücrelerinin sekresyon artışının folliküler sıvıda normale oranla 18-75 kat daha yüksek olduğu gösterilmişir (4, 5, 6, 10).

ŞEKİL 2 PKOS ve kontrol olgularında ortalama AMH
değerleri. PKOS’lu hastalarda ortalama AMH değeri
7,34 ng/ml bulunmuş olup, bu değer PKOS olmayanlarda
2,24 ng/ml olarak bulunmuştur (9).

ŞEKİL 3 AMH persantil değerlerine göre PKOS tanı oranları. Bu grafikte özellikle, LH Ve LH/FSH oranı gibi genellikle
kullanılan değerler normal sınırlarda iken AMH’nun artmış olması dikkat çekicidir. (9)

PKOS’lu hastaların gerek serum ve gerekse foliküler sıvılarındaki artmış AMH düzeyinin anovulasyon etyolojisinde rolü olduğu sanılmaktadır. Bu olgularda immature oosit sayısının artışı söz konusudur (4). Diğer yandan, PKOS’da AMH artışının, folikülogenezin aksaması sonucunda pre-antral ve küçük antral folikül sayısındaki artışın sonucu da olabileceği vurgulanmıştır (10).

AMH’ın PKOS tanısı yanında, PKOS şiddetini belirleme çalışmaları da sürmektedir. Şahmay ve arkadaşlarının 2013’te, 251 hastada 4 temel PKOS fenotipinde çeşitli parametreleri karşılaştırmışlardır ve PKOS şiddeti ile AMH değerinin paralel bir seyir izlediğini tespit etmişlerdir. Buna göre, en yüksek AMH değeri, PKOM+OA+HA olgularda, bu üç kriterden ikisininin bulunduğu olgularda ise daha düşük AMH düzeyi saptamışlardır (7). Bu ve buna benzer çalışmalarda, serum AMH seviyesinin, PKOS’da semptomların ağırlığı ile de paralellik gösterebileceği ileri sürülmüştür (tablo-3) (7, 13, 15).

Folikül sayısı yerine AMH ölçümlerinin, PKOM tanısına yeterli olabileceği vurgulanmaktadır. Bir başka ifadeyle USG yerine AMH ölçümünün kullanılabileceği konusunda pek çok çalışma vardır. Pek çok güncel çalışmada PKOM yerine AMH kullanılabileceği gösterilmiştir (tablo-4) (2, 4).

Bir çok çalışmada PKOS tanısında AMH düzeyi için, sınır değer belirlenmeye çalışılmıştır. Tüm çalışmalarda PKOS’ta artmış AMH seviyeleri bildirilmesine rağmen sınır değerlerindeki tutarsızlığın, hasta sayısı, örnek seçim kriterleri, ırksal özellikler ve PKOS fenotiplerindeki farklılıklardan kaynaklandığı düşünülmektedir (9).

Ancak, son yıllarda PKOS tanısında yapılan benzer çalışmalarda AMH ölçümlerinin hem sensitivite, spesifisite değerleri, hem de sınır değerleri birbirlerine oldukça yakın bulunmuştur.

 

 

Dewailly ve arkadaşları, 2011’de 240 hasta da yaptıkları çalışmada, sınır değerini 5ng/mL saptamışlardır (sensitivite: %92 – spesifite: %97) (2).

Şahmay ve arkadaşları, 2013’de 570 ve 606 hasta içeren farklı iki çalışmaların sırasıyla, AMH sınır değerini 3.8 ng/ml ve 3,94 ng/ml olarak saptamışlardır. Klasik 3 tanı kriterine göre tanı konmuş olgularda AMH değerini kullanarak yeniden değerlendirdiklerinde tanısal gücün önemli ölçüde arttığını da tespit etmişlerdir (tablo-5) (9,12,15). Bir diğer ifade ile, tek başına AMH değeri yerine, AMH ile birlikte OA ve/veya HA kriterleri kullanıldığında PKOS tanısal gücü çok artmaktadır.

Sonuç olarak; PKOS, gerek etyolojisinin tam açıklanamaması ve gerekse fenotipik çeşitliliği nedeniyle, tanıda zorluklara yol açmaktadır. PKOS tanısı genellikle klinik ve ultrasonografik bulgular gibi, subjektif kriterlere dayanmaktadır. AMH ölçümü, PKOS ve PKOM tanısı için foliküler fazdaki ultrasonogarfi ihtiyacını azaltır. Ultrasonografi ile folikül sayısını tespit etmenin dezavantajları da göz önüne alındığında, PKOM ve PKOS’u tanımlamak için AMH sensitif ve spesifik değeri yüksek, bir parametredir. OA ve/veya hiperandrojenizm HA ile kombine edildiğinde tanısal gücü çok artar. Ayrıca klasik bulgular göstermeyen, düşük LH ve LH/FSH oranı olan hastalarda tanıda çok yol göstericidir. PKOS tanı ve şiddetinin belirlenmesinde yol gösterir. AMH seviyesi, PKOS tanısı için objektif bir kriter olabilir. Özellikle PKOS tanısında tereddüt edilen olgularda, infertilite tedavisinde over hiperstimülasyon sendromu gelişim riskinden korunmak için de AMH tek, güvenilir ve çok yol gösterici bir parametredir.

KAYNAKLAR

1. Demir M. Türk Klinik Biyokimya Dergisi 2013; 11(2):79-85.

2.
 Dewailly D, Gronier H, Poncelet E, Robin G, Leroy M, Pigny P, Duhamel A, Catteau-Jonard S. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries. Hum Reprod. 2011;26: 3123-3129.

3.
 Eilertsen T, Vanky E, Carlsen S. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? Hum. Reprod. (2012) 27 (8): 2494-2502.

4.
 Şahmay S. Polikistik over Sendromu ve Anti Müllerian Hormon. 2015>

5.
 Pellatt L, Hanna L, Brincat M, Galea R, Brain H, Whitehead S, Mason H. Granulosa cell production of anti-Mullerian hormone is increased in polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:240–245.

6.
 Pişkinpaşa Serhan. Yıldız Bülent O. Polikistik Over Sendromu.Hacettepe Tıp Dergisi 2005; 36: 168-174

7.
 Şahmay S. Atakul N, Oncul M, Tuten A, Aydogan B. Serum anti-Mullerian hormone levels in the main phenotypes of polycystic ovary syndrome. 2013; 170(1) : 157-161.

8.
 Homburg R, ray A, Bhide P, Gudi A, Shah A, Timms P, Grayson K. The relationship of serum anti-mullerian hormone with polycystic ovarian morfology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study. Hum Reprod. 2013;28(4): 1077-1083.

9.
 Sahmay S, Atakul N, Aydogan B, Aydin Y, Imamoglu M, Seyisoglu H. Elevated serum levels of anti-Müllerian hormone can be introduced as a new diagnostic marker for polycystic ovary syndrome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(12):1369-74.

10.
 La Marca A, Broekmans F.J, Volpe A , Fauser B.C, Macklon N.S. Anti-Müllerian hormone (AMH): what do we still need to know? Human Reproduction, 24:2264, 2009

11.
 Yi-Hui Lin. Yi-Hui Lin, Wan-Chun Chiu, Chien-Hua Wu, Chii-Ruey Tzeng, Chun-Sen Hsu, Ming-I Hsu, Antimullerian hormone and polycystic ovary syndrome. Fertility and Sterility.2011;96(1):230-235

12.
 Sahmay S. Aydin Y. Oncul M Senturk L. Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome: AMH in combination with clinical symptoms: J Assist Reprod Genet DOI 10.1007/s10815-013-0149-0

13.
 Pellatt L, Rice S, Mason HD.:. Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction. 139;825, 2010

14.
 Sahmay S, Demirayak G, Guralp O, Ocal P, Senturk LM, Oral E, Irez T. Serum anti-müllerian hormone, follicle stimulating hormone and antral follicle count measurement cannot predict pregnancy rates in IVF/ICSI cycles. J Assist Reprod Genet. 29:589-95,2012014

15.
 Sahmay S, Aydın Y, Atakul N, Aydogan B, Kaleli S. Relation of antimullerian hormone with the clinical signs of hyperandrogenism and polycystic ovary morphology:Gynecol Endocrinol, 2014; 30(2): 130–134

Vaginal Akıntılara klinik ve Laboratuvar Yaklaşımı – 26.10.2015

Vajinal akıntı kadınlarda sıklıkla hekime başvuru nedeni olan bir yakınmadır. Üreme çağındaki sağlıklı kadınlarda bir miktar vajinal akıntı olması normaldir. Kaşıntı, irritasyon, kızarıklık, ödem ya da koku değişimi ile karakterize olduğunda dikkate alınmalıdır. Vaginal ve servikal infeksiyon etkeni olan mikroorganizmaların saptanmasında klinisyen ve laboratuvar işbirliği çok önemlidir. Doğru bölgeden, doğru örnek alınmalı, uygun koşullarda laboratuvara transport edilmeli, laboratuvar ön tanı hakkında bilgilendirilmeli, uygun tanı testi istenmelidir. Vaginal akıntının değişimine neden olan etkenler mikroskopi, kültür gibi tanı yöntemlerinin yanı sıra antijen testleri, Nükleik Asit Amplifikasyon ve PCR testleri ile de tanımlanabilir.

 

Vajinal akıntı kadınlarda sıklıkla hekime başvuru nedeni olan bir yakınmadır. Üreme çağındaki sağlıklı kadınlarda bir miktar vajinal akıntı olması normaldir. Kaşıntı, irritasyon, kızarıklık, ödem ya da koku değişimi ile karakterize
olduğunda dikkate alınmalıdır (1).

Puberte döneminde başlayan fizyolojik akıntı kokusuz, renksiz veya süt beyazı görünümündedir. Vajinal duvarlara yapışıktır. Servikal mukus, dökülen vajina epitel hücreleri ve laktobasillerden oluşur. Menstrual siklustaki hormonal dalgalanmaların sonucu olarak, servikal mukusun miktarı ve tipi değişir. Ovulasyon öncesinde, östrojen seviyesindeki artışa bağlı olarak servikal mukus kalın, yapışkan infertil formdadır. Ovulasyon döneminde temiz, şeffaf-beyaz, ıslak, uzayan ve kaygan fertil forma dönüşür. Ovulasyon sonrasında ise, östrojen seviyeleri düşer, progesteron seviyesi artar; servikal mukus ince, yapışkan spermin ilerleyişine direnç gösteren bir forma dönüşür (2,3).

Üreme çağındaki sağlıklı kadınlarda normal vajina florasının % 95’ini laktobasiller oluşturur. Prepubertal dönemde difteroid çomaklar ve koagulaz negatif stafilokoklar vajinal floraya hakim iken, puberte ile birlikte östrojen seviyelerindeki artışa bağlı olarak laktobasillerin kolonizasyonu başlar. Laktobasiller dökülen vajinal epitellerdeki glikojeni metabolize ederek laktik asit ve hidrojen peroksit üretilmesini sağlar. Bu da puberte öncesinde fizyolojik olan vajinal pH’nın, üreme çağında 3.5-4.5 olmasını sağlar (3). Üreme çağında vajinal ortamdaki diğer flora üyeleri difteroid çomaklar, koagülaz negatif stafilokoklar, alfa-hemolitik streptokoklar, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Enterococcus spp., Escherichia coli, Candida spp., Peptostreptococcus spp., Bacteriodes spp, ve Gardnerella vaginalis’dir. Postmenapozal dönemde laktobasillerin hakimiyeti azalır, yerini Enterobacteriaceae ailesine bırakır (4,5).

ÜREME ÇAĞINDAKİ KADINLARDA VAGİNAL AKINTININ DEĞİŞMESİNE NEDEN OLAN ETKENLER

Vajinal akıntı nedenleri infeksiyona bağlı olan ve olmayan nedenler olarak iki temel gruba ayrılabilir:

İNFEKSİYONA BAĞLI NEDENLER

CİNSEL YOLLA BULAŞAN İNFEKSİYON ETKENLERİ

Chlamydia trachomatis:

Chlamydia trachomatis cinsel yolla bulaşan bakteriyel infeksiyonlar arasında en sık (yaklaşık % 70 oranında) rastlanan etkendir. Çoğunlukla asemptomatik seyreder.

Servisit gelişimine bağlı olarak vajinal akıntı, postkoital ya da ara kanama, alt kadran ağrısı görülebilir. Kanama bazen şiddetli olabilir. Endometrit gelişebilir (2).

Neisseria gonorrhoeae:

Neisseria gonorrhoeae kadınların yaklaşık % 50’sinde asemptomatiktir. Primer olarak servisit yapar. En sık rastlanan semptomu artmış ya da değişmiş vajinal akıntı ve alt kadran ağrısıdır. Menstrual kanamanın artışına, postkoital ya da ara menstrual kanamalara neden olabilir. Genital kaşıntı ve dizüri görülebilir. Pelvik inflamatuar hastalığa (PİH) yol açabilir (2).

Trichomonas vaginalis:

 

Trichomonas vaginalis kamçılı bir protozoondur. Vajinal akıntı ve dizüriye neden olur. Üretrit nedeni de olabilir. Diffuz, ağrılı, kötü kokulu, sarı-yeşil akıntı görülür. Vulvada irritasyon ve kaşıntıya neden olur. Muayenede serviksin gergin olduğu, eritamatöz ve eksudatif noktasal alanlar içerdiği gözlenir. Bu bulgu “çilek görünümü” olarak adlandırılır. Polimorfonüklear lökositler (PNL) artmıştır. Her zaman cinsel yolla bulaşan bir etkendir. Yeni cinsel partner değiştiren, ya da birden fazla cinsel partneri olan, cinsel yolla bulaşan hastalık öyküsü olan kişiler daha çok risk altındadır. Trikomoniyazisi olan olgularda Human Immunodeficiency Virus (HIV) kazanımının arttığını gösteren kanıtlar vardır (1,2).

Herpes Simplex Virus:

Herpes simplex virus (HSV) nedeniyle servisit gelişen kadınlarda zaman zaman vajinal akıntı görülebilir (2).

CİNSEL YOLLA BULAŞMAYAN VAJİNAL İNFEKSİYON ETKENLERİ

Bakteriyel vajinozis:

Bakteriyel vajinozis üreme çağındaki kadınlarda anormal vajinal akıntının en sık nedenidir ( yaklaşık % 40-45 oranında). Kaşıntısız, grimsi renkli, akışkan, baskın kötü kokulu (genellikle balık kokusu), çok miktarda akıntı vardır. Vulvar inflamasyon görülmez. Lökositler göreceli olarak azalır. En önemli etken Gardnerella vaginalis’tir. Diğer etkenler Mycoplasma, Ureoplasma, Prevotella ve Mobiluncus türleri olarak bildirilmektedir. Mikst anaerobik floranın laktobasillerin yerine geçmesi, laktik asit üretiminin azalmasına, vajinal pH’nın 4.5’ in üzerine çıkmasına neden olur. pH değerinin yükselmesi, tekrarlayan ataklar gelişmesine neden olabilir.

Vulvovajinal kandidiyazis:

Vulvovajinal kandidiyazis üreme çağındaki kadınlarda sık görülür. Tüm kadınların yaklaşık % 75’ inde en az VAJİNAL AKINTILARA KLİNİK VE LABORATUVAR YAKLAŞIMI 1 defa, % 40-45’inde 2 ya da daha fazla atak görülür. Sağlıklı kadınların % 20-25’inde Candida kolonizasyonu saptanmaktadır. Tipik semptomları vulvada kaşıntı, kızarıklık, vajinal ağrı, disparoni, external dizüridir. Vulvada ödem, fissür, deskuamasyon görülebilir. Akıntı peynir kesiği görünümündedir. En sık etken Candida albicans’ tır (%70-90). Diğer Candida türleri içinde ise en sık görülen C. glabrata (%14)’ dır.

Aerobik vajinit:

 

Bazı kaynaklarda laktobasillerin azaldığı, pH’ nın yükseldiği bazı durumlarda, aerobik flora üyelerinin kolonizasyonunda anormal bir artış gerçekleştiği, bunun da E.coli, S. agalactiae, S. aureus aracılığıyla gelişen infeksiyonlara neden olduğu bildirilmektedir. Bu tablo “aerobik vajinit” olarak tanımlanmaktadır. Mikst infeksiyon sık görülmektedir. Semptomlar ağrı, irritasyon ve akıntıdır. Uzamış klinik semptomlar ve zaman zaman alevlenmeler gözlenmektedir (6,7).

İNFEKSİYONA BAĞLI OLMAYAN VAJİNAL AKINTI NEDENLERİ

Diğer vajinal akıntı nedenleri tampon, rahim içi araç ve kondom gibi yabancı cisimler, servikal ektopi ya da polipler, genital kanal maligniteleri, fistül ve allerjik reaksiyonlardır. Vajinal akıntı yakınmasıyla başvuran hastalarda, fizyolojik vajinal akıntı ya da infeksiyon dışlandıktan sonra, bu sebepler de göz önünde bulundurulmalıdır.

VAJİNAL AKINTISI OLAN HASTAYA YAKLAŞIM

KLİNİK ÖYKÜ

Normal vajinal akıntıdan farklı bir akıntısı olduğunu ifade eden bir kadında öncelikle klinik öykü değerlendirilmelidir. Cinsel davranışlar, vajinal akıntının karakteri, predispozan faktörler açısından ayrıntılı anamnez alınmalıdır.

Cinsel Yaşam:

Cinsel yolla bulaşan hastalıklarda vajinal akıntı çok fazla görülmeyebilir. Ancak akıntıyla başvuran hastalarda, sık cinsel partner değiştirilmesi, cinsel davranışlar, kondom kullanımı gibi durumlar sorgulanmalıdır. Özellikle 25 yaşın altında ya da son 12 ayda birden fazla partner değiştiren, son 12 ayda Chlamydia trachomatis infeksiyonu tanısı konmuş kadınlar cinsel yolla bulaşan infeksiyonlar açısından risk altındadır (2).

Vajinal Akıntının Karakteri:

Vajinal akıntının karakteristiği, akıntının sebebi hakkında
önemli ipuçları verir:
Ne değişti?
Başlangıcı
Süresi
Kokusu
Siklusa göre değişimi
Rengi
Arttıran (ağırlaştıran faktörler;cinsel ilişki gibi..)
Miktarı
Yoğunluğu

Vajinal Akıntıya Eşlik Eden Semptomlar:

Kaşıntı
Disparoni
Vulvar ya da vaginal ağrı
Dizüri
Anormal kanama (artmış, intermenstrual ya da postkoital)
Pelvik ya da abdominal ağrı
Ateş

FİZİK MUAYENE

Tek başına anamnez tanı koymada yeterli olmayabilir. Fizik muayene ve vaginal pH ölçümü de tanıya oldukça yardımcıdır. Ayrıca şüpheli etkene göre, endoservikal kanaldan ya da vajinal duvarlardan sürüntü alınması önerilir.

Fiziksel muayenede;

Vulva inspeksiyonu ile dışarı akan akıntı, vulvada ödem, eritem, ülser varlığı gibi lezyon ve değişiklikler gözlenmelidir.

Spekulum muayenesi ile vajinal duvar, serviks, yabancı cisim inspeksiyonu yapılmalı, akıntının miktarı, yoğunluğu ve kokusu gözlenmelidir.

Abdominal palpasyon ile ağrı ve kitle tespiti yapılmalıdır.

Bimanuel pelvik muayene ile adneksiyal, uterin ağrı/kitle, servikal hareketle gelişen ağrı tespiti yapılmalıdır.

Sık vajinal akıntısı olan kadınlar altta yatan ciddi patolojik durumlar açısından irdelenmelidir (2).

LABORATUVAR YAKLAŞIMI

Hangi örnek, nasıl alınmalı?

Mikrobiyolojik tanı amacıyla incelenecek örneklerden doğru sonuçları elde edebilmek için; uygun alandan seçilmiş, doğru olarak alınmış, değişmemesi sağlanmış ve taşınmış özgül klinik materyal olması gereklidir. İlgili laboratuvarın örnekleri değerlendirmesinde yardımcı olacak bilgi notları oluşturulmalıdır:

Örneğin alındığı bölge
Şüphelenilen infeksiyon etkeni
Sık tekrarlayan semptomlar, başarısız tedavi
Şimdi ya da daha önce olan intrauterin araç
Şimdi ya da yakın zamandaki gebelik
Yakın zamandaki cerrahi girişimler
Yabancı cisimler

Vaginal Sürüntü Örnekleri:

Vajinal sürüntü örnekleri bakteriyel vajinozis, vulvovajinal kandidiyazis, Trichomonas vaginalis ve diğer genital infeksiyonların (streptokokal infeksiyonlar gibi) tanımlanmasında yardımcı olur. Mycoplasma ve Ureoplasma’nın rutin olarak kültürü yapılmaz. Şüpheli olgularda klinisyen tarafından ayrıca istenmeli ve ayrı örnek alınmalıdır (4).

Servikal Örnekler:

Gonore ve Klamidya şüpheli olgularda servikal sürüntü örnekleri alınması önerilmektedir. Klamidya tanısında kültür yerine, Nükleik asit amplifikasyon testleri (NAAT) ya da antijen testleri önerilmektedir (4).

MİKROSKOPİ

Taze preparat ile;

Hareketli Trichomonas vaginalis trofozoidleri,
Tomurcuklanan maya ve psödohif yapıları,
Clue cell
Lökositler değerlendirilebilir.

Mikroskopi ile tanı koymada duyarlılık T.vaginalis için % 70, Candida için % 50, N. gonorrhoeae için % 30-50’ dir.

Taze preperat 10-20 dakika içinde incelenmeli, bu sırada oda ısısında kalmalıdır. T.vaginalis şüpheli olgularda taze preperat duyarlılığı 10 dakikalık gecikmeyle % 20’ ye düşer (8).

Gram preparat ile;

 

Clue cell (epitel hücre duvarlarının çok sayıda Gram labil kokobasiller tarafından istila edildiği morfolojik görünüm),

Bakteri morfolojisi
Maya hücreleri
Lökositler

Lökositler tarafından fagosite edilmiş kahve çekirdeği morfolojisindeki Gram negatif diplokoklar ( Neisseria gonorrhoeae için tipiktir) değerlendirilir.

Normal fizyolojik akıntıda PNL/epitel hücre oranı: 1 olmalıdır. Arttığı durumlar trikomoniyazis, vulvovajinal kandidiyazis, aerobik vajinit lehine, azaldığı durumlar bakteriyel vajinit lehinedir.

Laboratuvar tanısında bakteriyel vajinozisin, tek bir etyolojik ajandan çok, bir grup mikroorganizmanın birlikte etkili olduğu bir sendrom olmasının anlaşılmasıyla, kültürden ziyade mikroskopik inceleme kullanılmaya başlanmıştır. Direkt mikroskobik incelemede “clue cell” saptanmasında yaşanan zorluklar ise, Gram boyalı mikroskobik incelemeyi ön plana çıkarmıştır.

Gram değerlendirme ile;

Clue cell morfolojisi taze preparata göre daha iyi değerlendirilebilir.

Daha objektif bir yöntemdir.

Preparatların saklanabilmesi yorumunun tekrar değerlendirilebilmesini sağlar.

Bu yöntem laboratuvar tanısında standardizasyonu sağlar.

Nugent tarafından tanımlanmış Gram değerlendirmesi bakteriyel vajinozis tanısında altın standart kabul edilmektedir (1-4)

Nugent skorlamasında subjektif bir kriter olan “clue cell” varlığı araştırılmamakta; laktobasillerin, Mobiluncus benzeri Gram negatif kıvrık basillerin, Gardnerella ve bazı anaerop bakterilere karşılık gelen Gram labil ya da Gram negatif kokobasillerin varlığı araştırılmaktadır. (Tablo 1.)

Nugent Skorlaması verilerine göre;

0-3 olan skorlar: Normal

4-6 olan skorlar: Normal floradan mikst anaerop floraya geçiş olduğunu düşündürür. Klinisyenle iletişime geçilerek örnek tekrarı istenir.

7-10 olan skorlar: Bakteriyel vajinozisle uyumludur (9).

 

 

POTASYUM HİDROKSİT( KOH) UYGULANMASI

Whiff (koku) testinde vajinal salgının % 10-20 potasyum hidroksit ile muamelesi sonrası balık kokusu oluşumu bakteriyel vajinozis lehinedir. Mayaların daha iyi görülmesini sağlar.

pH ÖLÇÜMÜ

Bakteriyel vajinoziste pH değerinin >4.5 olması tanıya yardımcıdır. Trikomoniyaziste de >4.5’ tir. Candida infeksiyonlarında pH değişmez.

AMSEL KRİTERLERİ

Bakteriyel vajinozis tanısı için geliştirilmiş Amsel kriterleri fizik muayene ile birlikte pH ve whiff (koku) testi uygulanarak, klinik tanı koyma olanağı sağlamaktadır (10).

Amsel kriterlerine göre;
Homojen gri-beyaz akıntı.
pH ölçümünün >4.5 olması

% 10 potasyum hidroksit ile muamele sonrası balık kokusu oluşumu (whiff test)

Taze preperatta “clue cell” hücrelerinin varlığının gösterilmesi.

Bu 4 kriterden 3’ ünün müspet olması ya da pH>4.5 iken, 2. herhangi bir kriterin varlığı tanıda yeterli bulunmuştur (10).

Ancak klinik kriterlerin subjektif nitelik taşıması ve yeterince özgül olmaması nedeniyle standart laboratuvar tanısına gereksinim duyulmaktadır. Amsel kriterleri ile Nugent skorlamasının kıyaslandığı çalışmalarda, bakteriyel vajinozis tanısında Nugent skorlamasının daha iyi bir belirleyici olduğu sonucuna varılmıştır (11).

KÜLTÜR

Mikroskobik inceleme ile tanı konulamayan Candida şüpheli olgularda ya da Candida tür tanımlanması gerektiren durumlarda kültür önerilmektedir.

T.vaginalis şüpheli olgularda kültür testlerinin % 95’ e varan duyarlılığı vardır. Ancak uzun, pahalı ve zahmetli bir iştir. Tarama amacıyla kullanılması önerilmez.

Günümüzde gonore ve klamidya şüpheli olgularda Nükleik Asit Amplifikasyon Testleri (NAAT)’nin kültür yapmaktan daha duyarlı olduğu bildirilmektedir. NAAT pozitif olgularda antibiyotik duyarlılığını belirlemek amacıyla kültür yapılması önerilmektedir.

Şüpheli olgularda Mycoplasma ve Ureoplasma kültürü klinisyen tarafından ayrıca istenmelidir. Servikal ya da vajinal sürüntü örneklerinde çalışılabilir.

Bakteriyel vajinozis tanısında kültürün yeri yoktur. Duyarlılığı % 94, özgüllüğü % 50-60’dır. Gardnerella vaginalis normal flora da bulunabildiğinden, Gram skorlamasına göre raporlamak daha doğrudur. Gram verileriyle birlikte, yoğun üreme saptandığında raporlanabilir.

S.agalactiae, S.pyogenes, Haemophilus spp., S.aureus, enterik Gram negatif bakteriler, yoğun ve izole üreme olduğunda, lökositlerin artmış olduğu durumlarda, invaziv yöntemlerle alınmış örneklerde raporlanabilir.

Gebelerde Listeria monocytogenes ve Streptococcus agalactiae ürediğinde klinisyene bildirmenin önceliği vardır (4,6,11).

NÜKLEİK ASİT AMPLİFİKASYON TESTLERİ (NAAT)

Nükleik Asit Amplifikasyon Testleri klinik laboratuvarlarda, ilk olarak genital Chlamydia trachomatis ve Neisseria gonorrhoeae infeksiyonlarının tanısında kullanılmaya başlanmış, daha sonra diğer etkenler için de geliştirilmiştir. Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma genitalium, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Ureoplasma urealyticum/parvum, Herpes simplex virus1/2, Mycoplasma hominis ‘ in bir arada araştırıldığı paneller bulunmaktadır. Bu yöntem ile genomik DNA’ lar real-time PCR ile saptanmaktadır. Yapılan klinik değerlendirmeler bu testlerin kültür, antijen tespiti ve nükleik asit hibridizasyon testlerinden daha duyarlı olduğunu göstermektedir. Duyarlılığı % 95, özgüllüğü % 99.5 olarak bildirilmektedir. Bu testler altın standardın tanımlanmasında kültüre alternatif olmuş ve bununla ilgili yeni protokoller belirlenmiştir. Servikal infeksiyonu olan, seksüel aktif, birden çok ya da yeni cinsel partneri olan, gebe, tekrarlayan ve kronik servisiti olan kadınlarda tanı koymada ilk seçenek olarak önerilmektedir. Pekçok etkenin aynı anda araştırılabilmesi, hızlı sonuç verebilmesi, transport koşullarından etkilenmemesi önemli avantajlarıdır. Servikal sürüntü, üretral sürüntü, idrar ve hastanın kendi aldığı vajinal sürüntü örneklerinde çalışılabilmektedir. Ancak akıntı örneklerinde testin duyarlılığı düşüktür, örnek hücre içermelidir. Kadında endoserviks ve üretradan alınan örnekler duyarlılığı % 20 oranında arttırır (12,13).

PCR TESTLERİ

Nükleik asit probe testi, G.vaginalis, Candida türleri ve T.vaginalis’ i saptayabilir. Tek bir sürüntü örneği kullanılması, hızlı sonuç vermesi, 72 saate kadar koruyan transport sistemi olması önemli bir avantajdır (8). Ayrıca bakteriyel vajinozis ilişkili bakterilerin 16sRNA’ larını saptayan kantitatif PCR testleri geliştirilmiştir. Bu testlerin Gram preparasyonu ile konfirme edilerek tanıyı kolaylaştırdığı bildirilmektedir. Ancak maliyetlerinin yüksek olması, altın standartın halen Gram değerlendirme olması sebebiyle kullanımı sınırlıdır (13,14).

ANTİJEN TESTLERİ

Trichomonas vaginalis tanısı için immunkromatografik hızlı testler geliştirilmiştir. Duyarlılığı % 84-95, özgüllüğü % 99 olarak bildirilmektedir. Mikroskopi ve kültürün yapılamadığı durumlarda kullanılabilir.

Chlamydia trachomatis tanısında, klamidyal lipopolisakkaritleri saptamak için monoklonal veya poliklonal antikorların kullanıldığı enzim immununoassay (EIA) testleri mevcuttur. Bu testlerin duyarlılığı % 83, özgüllüğü % 99 olarak bildirilmektedir. Servikal, üretral sürüntü ve idrar örneklerinde çalışılmaktadır. Örneklerin yeterince hücre içermemesi sonuçları etkilemektedir. NAAT testleri kültürün yerine “yakın bir geçmişte” altın standart olarak tanımlandığı için, henüz yeterince karşılaştırmalı çalışma verisi yoktur. NAAT testlerine göre ucuz olması, hızlı tanı sağlaması tanıda sıklıkla tercih edilmesine neden olmaktadır. Chlamydia trachomatis tanısında kullanılan bir diğer test, direkt fluorescein antikor (DFA) testidir. Major dış membran proteininin (MOMP) C.trachomatis’e spesifik epitopuna karşı fluorescein isothiocyanate (FITC) ile konjuge monoklonal antikorlar kullanılır. Yaymada elementer cisimlerin saptanmasına dayanır. DFA kültür ile karşılaştırıldığında duyarlılığı % 75-85, özgüllüğü % 97-98’ tir. NAAT mevcut veya ekonomik olmadığında, kadınlarda endoservikal, erkeklerde uretral sürüntülerde alternatif test olarak değerlendirilebilir (14,15).

DİĞER TESTLER

Bakteriyel vajinozis tanısında G.vajinalis ve Mobiluncus türleri tarafından üretilen sialidaz enzim aktivitesini tespit eden testler geliştirilmiştir. Bu testlerin duyarlılığı % 90’dan fazla, özgüllüğü % 97’ dir. Hızlı sonuç alınabilmesi önemli avantajlarıdır (1,8).

KAYNAKLAR

1. Centers for Disease Control and Prevention. Diseases Characterized by vaginal Discharge-Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. CDC; Department of Health and Human Services, Atlanta, GA 2011

2. Faculty of Sexual & Reproductive Healthcare Clinical Guidance: Management of Vaginal Discharge in Non-Genitourinary Medicine Settings, February 2012

3. Kumar N, Behera B, Sagiri S, Pal K, Ray S, Roy S. Bacterial vaginosis: Etiology and modalities of traetment-A brief note. J Pharm Bioallied Sci. 2011 Oct-Dec; 3(4):496-593

4. Garcia Lynne S. (Editor in Chief), Clinical Microbiology Procedures Handbook, Second Edition Update. Guidelines for Performance of Genital Cultures 3.9.1.1-3.9.1.16

5. Larsen B and Monif G.R. Understanding the Bacterial Flora of the Female Genital Tract. Clinical Infectious Diseaes 2001;32e69-77

6. UK Standarts for Microbiology Investigations: Investigation of Genital Tract and Associated Specimens. Issued by the Standarts Unit, Microbiology Services Division, HPA Bacteriology/b28/Issue no:4,3/Issue date:18.12.12/Page:1of 36

7. Sherrard J, Donders G, White D. 2011 European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge

8. Mashburn J et al, Etiology, Diagnosis, and Management of Vaginitis Journal of Midwifery and Women’s Health, 2006; 51(6):423-430

9. Nugent RP, Krohn MA, Hiller SL: reability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991,29:297-301

10. Amsel R, Totten PA, Spiegel Ca, Chen KC, Escherbach D, Holmes KK. Nonspecificvaginitis:diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med 1983;74:14-22

11. Sha EB, Chen EY, Wang QJ, Zarrifard MR, Cohen MH,Spear GT. Utility of Amsel Criteria, Nugent Score, and Quantitative PCR for Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis, and Lactobacillus spp. for Diagnosis of Bacterial Vaginosis in Human Immunodeficiency Virus-Infected Women J Clin Microbiol. 2005 September; 43(9): 4607–4612.

12. Clevland Clinic Journal of Medicine Volume 81 • Number 2 February 2014

13. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 June ; 12(6): 657–672

14. Johnson R et al, Screening Test to Detect Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae Infections. CDC’s Guidelines, October 18, 2002.

15. Marrazzo J, Clinical manifestations and diagnosis of Chlamydia trachomatis infections, www.uptodate.com ©2013 UpToDate

 

Diyabet Tanısında Otoantikorlar – 14.10.2015

DİYABET TANISINDA OTOANTİKORLAR

Günümüzde diyabet sıklığı ve yarattığı sorunlar nedeniyle tüm dünyada önemi gittikçe artan bir sağlık sorunudur. Diyabet tüm dünyada ölüm nedenleri arasında 8. sırada yer almaktadır (1) ve 2013 yılında 5.1 milyon insanın diyabet ve komplikasyonları nedeniyle hayatını kaybettiği rapor edilmiştir (2).

Diyabet tip 1, tip 2, spesifik nedenlere bağlı diyabet ve gebelik diyabeti olmak üzere başlıca 4 gruba ayrılır.

Kronik ve ilerleyici bir hastalık olan Tip 1 diyabet, pankreas beta adacık hücrelerinin yıkımı ile seyreder. Bu yıkımın çoğunlukla otoimmun kökenli olduğu bilinmekle beraber, bazı vakalarda etiyoloji saptanamamaktadır. Genellikle çocukluk ya da adolesan çağda tanı konur. Amerikan Diyabet Birliği (ADA) hastalığın etiyolojik kriterlere göre tip 1A (İmmun aracılı) ve tip 1B (Diyabetin ağır insülin yetersizliği ile seyreden diğer formları) olmak üzere iki ana başlıkta incelenmesini önermektedir (3).

Diyabete özgü otoimmun göstergelerin ölçümü, tip 1A diyabetin erken tip 2 diyabetten ayırımı ve erişkinde gizli otoimmun diyabet (LADA) vakalarının tesbiti gibi durumlarda önemli yararlar sağlamaktadır. Ayrıca tip 1A diyabetin önlenmesine ilişkin çalışmalarda riskli kişilerin tespit edilmesi ve izlenmesinde otoimmun göstergelere ihtiyaç vardır.

“Adacık otoantikoru”, Langerhans adacıklarına veya spesifik olarak insülin salgılayan β hücrelerine yönelik oluşmuş bir grup otoantikor için kullanılan bir tanımdır. Tip1A diyabete yol açan β hücre ölümünün, genetik yatkınlığı olan bireylerde (4) henüz keşfedilmekte olan çevresel faktörlerin (5) başlattığı hücresel aracılı otoimmün bir sürecin (6) sonucu olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir.

Adacık otoantikorları genellikle Tip1 diyabetin başlangıcında vardır ve değişen sürelerle kanda bulunur. Daha da önemlisi adacık otoantikorları tip1 diyabet başlangıcından aylar hatta yıllar öncesinden oluşmaktadır (7).

Almanya’da yapılan BABY-DIAB çalışması (8) ve DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) çalışmasına göre adacık otoantikorları yaşamın erken döneminde oluşmakta ve daha sonra ortaya çıkacak olan bir tip1 diyabetin tahmin edilmesini sağlamaktadır. Sürdürülmekte olan TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) çalışması gibi benzer çalışmalar vardır. (9)

Adacık otoantikorları tip1 diyabetin sebebi olarak düşünülmemektedir. Bununla birlikte adacık otoantikorlarının pozitif bulunması, bu bireylerde belirli adacık antijenlerinin yabancı olarak algılandığının ve bir immün cevap oluşturduğunun kanıtıdır.

Yeni başlayan Tip 1 diyabetli olgularda birçok yapıya karşı otoantikor oluştuğu saptanmıştır (10) (Tablo 1).

 

Adacık hücre antikoru (ICA), insülin otoantikorları (IAA), anti-glutamat dekarboksilaz antikoru (anti-GAD ya da GADA), anti-tirozin fosfataz antikoru (IA-2) klinik ve araştırma konusu olarak en çok ilgi gören 4 major diyabet otoantikorudur. ZnT8A ise yeni araştırılmakta olan diyabet otoantikorlarından biridir (11).

Ada cık Hücre Antikor u (ICA)

Adacık hücre sitoplazmasına karşı antikorlar sadece β-hücreleri ile değil α, γ, δ ve PP (pankreatik polipeptid) hücreleri ile de etkileşime girerler. Dolayısı ile ICA tek bir yapıya karşı oluşan bir antikor değil, antikor karışımıdır. Adacık hücre antikorlarının tayini indirekt immunofloresan (IF) yöntemi ile yapılır.

Yeni tanı konulan tip 1 diyabette %80-90 gibi oldukça yüksek oranda çocuk olguda ICA pozitif bulunur (12) (Tablo 2). Bir hastada ICA titresinin yüksek bulunması , halen bir miktar Β hücresinin mevcut olduğunun ve bu hücrelerin destrüksiyonunun devam ettiğinin göstergesidir. Zaman içinde hedef dokunun iyice azalması ile titre düşer ve tip 1 diyabet tanısından 10 yıl sonra vakaların çok azında (<%5) ölçülebilir değerde kalır.

ICA tip 1 diyabet gelişiminde önemli bir prediktif göstergedir. Test pozitif çocuklarda, 1. faz insülin yanıtı 1. persentilin altında bulunmuşsa, 5 yıl içinde tip 1 diyabet gelişme olasılığı %50 yi aşmaktadır (13). Bu nedenle, tip 1A diyabetlilerin yakınları başta olmak üzere, riskli kişilerin taranmasında ICA kullanılabilmektedir.

İnsülin Otoantikorları (IAA)

İnsülin β-hücresine spesifik otoantikordur. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) veya tercihen Radio-ligand binding assay (RBA) ya da Radioimmuno assay (RIA) ile tayin edilebilir. Yeni tanı konulan tip 1 diyabetli çocukların %50- 70’inde insülin otoantikoru (IAA) pozitif bulunur. Buna karşılık erişkin hastalarda sadece %20-30 olguda insüline karşı otoantikor vardır (12) (Tablo 2). Yaşı 15’in altında olan diyabetlilerde IAA pozitif bulunma oranı cinsiyet farkı göstermez iken, 15 yaş üzerinde erkek/kadın oranı 2/1’dir (14). İnsülin otoantikorlarının prediktif değeri ICA’ya kıyasla daha zayıftır. Bu nedenle β-hücre otoimmunitesini belirlemede tek başına kullanılmasından ziyade, diğer otoimmun belirteçlerle birlikte destekleyici olarak IAA’dan yararlanılması önerilmektedir.

Gluta mik Asit Dekarboksila z Antikorları (GADA)

1980’li yıllarda tip 1A diyabetli vakalarda tanıdan 10 yıl sonra dahi kalıcı olabilen, 64.000 Dalton ağırlığındaki adacık protein oto-antijenine karşı antikor tanımlanmıştır. 1990 yılında bu otoantijenin gama-amino bütirik asit (GABA) sentezinde hız kısıtlayıcı bir enzim olarak bilinen ve esas olarak merkezi sinir sisteminde bulunmakla birlikte pankreas adacık hücreleri, testis, over, adrenal bez ve böbrek gibi başka bazı ekstranöronal dokularda da sentezlenen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) olduğu anlaşılmıştır.

Glutamik asit dekarboksilazın %70 aminoasit homolojisi gösteren 2 izoformu vardır: GAD65 ve GAD67. Bunlardan GAD65’e karşı antikor gelişimi diyabetli hastalarda daha sıktır. GAD65 sadece β-hücreleri değil, tüm pankreas adacık hücrelerinden ekprese edilir, dolayısı ile GADA pozitif olan hastada gelişen antikor tüm adacık hücrelerine karşıdır. Diğer otoantijenlerin aksine, GAD’ın hücresel ve hümoral immuniteyi uyardığına dair kanıtlar vardır. Dolayısı ile GAD’ın tip 1A diyabette bir gösterge olmasının ötesinde etiyolojik bir faktör olduğuna inanılmaktadır.

GADA ölçümü RIA, RBA veya ELISA ile yapılabilir. Son yıllarda geliştirilen, GAD65’e karşı antikorların ölçüldüğü ticari ELISA kitleri ile RIA’dan daha yüksek duyarlılık ve benzer özgüllükte ölçüm yapılabildiği bildirilmektedir (14).

Adacık stoplazmik antikorlarına benzer şekilde, yeni tanı tip 1A diyabetlilerin %70-80 gibi önemli bir kısmında GADA pozitif bulunur (12) (Tablo 2). Bununla birlikte normal populasyonda bulunma oranı ICA’ya kıyasla daha fazladır (%2-3). Bu nedenle GADA prediyabetik dönemde ICA kadar sensitif prediktif değer taşır, ancak ICA daha spesifiktir.

GADA’nın tip 1A diyabet başlangıcından sonra uzun süre persiste etmesi, retrospektif tanıda , özellikle tanıdan birkaç yıl sonra insüline ihtiyaç gösteren geç başlangıçlı tip 1A diyabet (LADA: latent autoimmune diabetes in the adult, erişkinde gizli otoimmun diyabet) olgularında önemli avantaj sağlar (15). Tekrarlanabilir olması ve daha az fluktuasyon göstermesi testin diğer üstünlükleridir.

Anti-tirozin Fosfata z (IA-2) ve Anti-fogrin (IA-2β ) Antikorları

İnsülinoma antijeninin 40.000 Dalton ağırlığındaki intrasellüler fragmanı IA-2 olarak tanımlanmaktadır. IA-2, GAD’a benzer şekilde beyin, pankreas, hipofiz gibi farklı dokulardaki nöroendokrin hücrelerde ekprese edilir.

IA-2 antikorları ölçümünün GADA’ya göre daha az, IAA’ya göre daha yüksek duyarlılık gösterdiği bilinmektedir. Yeni tanı tip 1 diyabette; çocukluk çağındaki olgularda %60-70, erişkinlerde %30-50 oranında pozitif bulunur (12) (Tablo 2). IA-2 antikorları, rezidüel β-hücre fonksiyonu hakkında fikir verir. Yüksek titrasyonlar hızlı progresyon göstergesidir. IA-2 antikorunun hastalığa daha spesifik olduğu bilinmekte, adolesan ve erişkinlerde tip1A diyabet gelişme riskini en iyi gösteren otoimmun gösterge olduğu kabul edilmektedir (16).

Anti-fogrin antikorları, IA-2’ye benzer şekilde, protein tirozin fosfataza benzer bir proteindir ve yine nörosekretuvar hücrelerde eksprese edilir. IA-2β’ya karşı antikor varlığında hemen hemen her zaman IA-2’ye karşı da antikor bulunmakla beraber, bunun tersi doğru değildir, tip 1A diyabetli hastalardan IA-2 antikoru pozitif bulunanların %10’unda IA-2β negatiftir. Bu nedenle ikisinin birden taranması yerine IA-2’ye karşı antikor bakılması yeterli kabul edilmektedir.

Tablo 2: Tip 1 diyabet tanısı konulan hastalarda tanı konulduğu sırada diyabete yönelik otoantikorların pozitif bulunma oranları (12)

(a) Yeni başlangıçlı Tip1DM hastalarında görülme sıklığı.

(b) Bu değer çocuklar içindir; IAA yetişkinde nadir görülür.

Sonuç olarak diyabet otoantikorlarının klinik kullanımı iki ana başlıkta incelenebilir:
1-Akut başlayan ve insülin ihtiyacı olan diyabet vakalarında otoimmuniteye bağlı tip 1A diyabeti konfirme etmek ya da klinik olarak ayrımı yapılamayan durumlarda diyabet tipinin ayrımını yapmak
2-Başta tip 1A diyabetlilerin birinci derece akrabaları olmak üzere tip 1A diyabet açısından yüksek riskli kişileri belirleyip bilgilendirerek diyabeti erken teşhis etmek, mümkünse geciktirmek ve önlemek.

İnsülin eksikliğinin çok belirgin olmadığı durumlarda otoimmun diyabet tanısının olabildiğince erken konularak insülin tedavisine gecikmeden başlanmasının hastada kalan β-hücre rezervini korumada etkili olduğu ve balayı periodunu uzattığı bilinmektedir (19). Bu nedenle şüpheli olgularda otoantikor tetkiki yapılıp hastada otoimmun diabet olup olmadığı netleştirilmelidir. Ayrıca bu hastalarda diğer otoimmun hastalıklara da eğilim olması nedeni ile başta tiroid peroksidaz antikoru (Anti-TPO) olmak üzere, diğer otoantikorların da tetkik edilmesi önerilmektedir.

Kaynaklar

1. World Health Organization. The top ten causes of death . http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en.

2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 6th edition 2013. http://www.idf.org/diabetesatlas.

3. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 2011, Diagnosis and clasification of diabetes mellitus. Diabetes care 2011;34:62-9.

4. Concannon P, Rich SS, Nepom GT. Genetics of type 1A diabetes. N Eng J med 2009;360:1646-54.

5. Peng H,Hagopian W. Environmental factors in the development of type 1 diabetes.Rev Endoc Metab Disord 2006;7:149-62.

6. Michels AW, Eisenbarth GS. Immunologic endocrine disorders. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 Suppl 2):S226-37.

7. Jahromi MM, Eisenbarth GS. Cellular and molecular pathogenesis of type 1A diabetes. Cell Mol Life Sci 2007;64:865- 72.

8.
 Hummel M, Bonifacio E, Schmid S, Walter M, Knopff A, Ziegler AG. Brief Communication: early appearance of islet autoantibodies predicts childhood type 1 diabetes in offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 2004;140:882-6.

9.
 TEDDY study group. The environmental determinants of diabetes in the young (TEDDY) study.Ann NY Acad Sci 2008;1150:1-13.

10. William E. Winter, Desmond A. Schatz. Autoimmune markers in diabetes. Clinical Chemistry. 2011;57:2 168-175.

11. Wenzlau JM,Moua O,Sarkar SA,Yu L. SIC30A8 is a major target of humoral autoimmunity in type 1 diabetes and a predictive marker in prediabetes. Ann NY Acad Sci 2008;1150:256-9.

12. Seissler J,Scherbaum WA.Autoimmune diagnostics in diabetes mellitus. Clin Chem Lab Med 2006;44:133-7.

13. Riley WJ,Maclaren NK,Krisher J,Spillar RP,Silverstein JH,Schatz DA,Schwartz S,Malone J,Shah S,Vadheim C. A prospective study of the development of diabetes in relatives of patients with insülin-dependent diabetes. N Engl J Med 1990;323:1167-72.

14. Tsirogianni A,Pipi E,Soufleros K.Specifity of islet cell autoantibodies and coexistance with other organ spesific autoantibodies in type 1 diabetes mellitus. Autoimmunity Rev 2009;8:687-91.

15. Turner R,Stratton I,Horton V,Manley S,Zimmet P,Holman R.UKPDS 25:autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes.UK prospective diabetes Study Group. Lancet 1997;350:1288-93.

16. Achenbach P,Warncke K,Reiter J,Naserke HE,Williams AJ,Bingley PJ,Bonifacio E,Ziegler AG. Stratification of type 1 diabetesrisk on the basis of islet autoantibody characteristics.Diabetes 2004;53:384-92.

17. Orban T,Sosenko JM,Cuthbertson D,Krischer JP,Jackson R et al. Pancreatic islet autoantibodies as predictors of type 1 diabetes in the Diabetes prevention trial-type1. Diabetes Care 2009;32:2269-74.

18. Schatz D,Krischer J,Horne G,Riley W,Spillar R et al. Islet cell antibodies predictinsulin dependent diabetes in United States schoolage children as powerfully as in uneffected relatives. J Clin Invest 1994;93:2403-7.

19. Shah SC,Malone JI,Simpson NE. A randomized trial of intensive insulin therapy in newly diagnosed insulin-dependent diabetes mellitus.N Engl J Med 1989;320:550-4.